中華內(nèi)科雜志編輯委員會

    近年 來 由 于造血干細胞移植(HSCT)、實體器官移植的廣泛開展、高強度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應用以及各種導管的體內(nèi)介人、留置等，臨床上侵襲性肺部真菌感染(in vasivep ulmonaryfu ngalin fections,IP FI)的發(fā)病率明顯上升。IPFI也日益成為導致器官移植受者、惡性血液病和惡性腫瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一。IPFI的診斷標準與治療原則至今尚未統(tǒng)一[11。為了規(guī)范我國IPFI的診斷與治療，中國侵襲性肺部真菌感染工作組經(jīng)反復討論，參照歐美國家的相關診斷與治療指南[2-71，結合中國國情，制訂出我國IPFI的診斷標準和治療原則(草案)，供國內(nèi)同道在臨床實踐中借鑒。

診 斷 標 準

一 、定 義

    IPF I是 不 包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染，分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型。引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌(主要指毛霉)和肺抱子菌等。IPFI的診斷由宿主因素、臨床特征、微生物學檢查和組織病理學四部分組成。臨床診斷IPFI時要充分結合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。診斷IPFI分確診、臨床診斷及擬診3個級別。

二 、確 診 IPFI

    至少 符 合 1項宿主因素(附錄1)，肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征(附錄2)及下列1項微生物學或組織病理學依據(jù)。

    1.霉 菌 : 肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出菌絲或球形體(非酵母菌的絲狀真菌)，并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬(除外馬尼菲青霉)真菌培養(yǎng)陽性時需結合臨床，要排除標本污染。

    2.酵 母 菌 :肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出酵母菌細胞和(或)假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。

    3.肺 抱 子 菌:肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺抱子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。

三 、I廟 床 診斷IPFI

    至少 符 合 1項宿主因素(附錄1)，肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征(附錄2)及1項微生物學檢查依據(jù)(附錄3)。

四、 擬 診 IPFI

    至少 符 合 1項宿主因素(附錄1)，肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征(附錄2) o IPFI的各自診斷標準可簡要概括為表1。

臨床處理程序與策略

一、 IP FI 的臨床處理程序

    原發(fā) 性 I PFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療(確診治療)。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療(經(jīng)驗治療)或臨床診斷治療。根據(jù)危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見圖1

二、 IP FI 防治策略

    1一 般 預 防:有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉抱子經(jīng)呼吸道吸人是預防IPFI的重要環(huán)節(jié)。無發(fā)病時應注意保護環(huán)境(有條件時應入住層流室)，及時處理漏水、溢水，濕式清潔病房，不用布飾家具與地毯，不布置花卉與觀賞植物。當院內(nèi)有建筑施工或患者離開保護性環(huán)境時，應佩戴高保護性口罩。一旦有IPFI發(fā)病時應加強監(jiān)測，評價和改進保護性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預防。

    2.靶 向 預 防:當艾滋病患者外周血CD;< 2 00/wl或出現(xiàn)口咽部念珠菌病時，應用復方磺胺甲9 (SMZ-TMP )預防肺抱子菌肺炎。推薦方案:口服SMZ-TMP 2片(每片含SMZ400m g,TM P8 0m g), 1次/d。療程持續(xù)至外周血CD<>200/閃后3個月。當外周血CD4 < 50/閃時亦可用氟康哩或伊曲康哩口服預防隱球菌病。對異體或自體HSCT受者，推薦口服SMZ-TMP 2片，1次/d，預防性用藥。于移植前2一3周開始服藥，至植人后6個月;若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預防用藥應予繼續(xù)。對實體器官移植受者，術后可用氟康哩100 mg/d，或伊曲康哇口服液200 m歲d，預防真菌感染，療程視病情而定。

    3.擬 診 治 療:即通常所謂經(jīng)驗性治療，應綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素選擇抗真菌藥物，參考附錄40

    4.臨 床 診 斷治療:亦稱先發(fā)治療(per-emptiveth erapy)。對在有宿主因素的患者開展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片或CT掃描或真菌培養(yǎng)，或真菌抗原檢測。如發(fā)現(xiàn)陽性結果，按臨床診斷IPFI，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。

    5.確 診 治 療:即靶向治療。針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。

    病患者可選擇伊曲康哇口服液400 mg/d，療程視病情適當延長。

    4.肺 毛 霉 病:目前惟一有效的治療是兩性霉素B聯(lián)合氟胞rof陡。控制和治療基礎疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細胞減少對肺毛霉病的治療十分重要。對于肺部局限性病變者，如能承受手術，可行外科手術治療。

    5.肺 抱 子 菌肺炎:(1) 急 性 重癥患者[呼吸空氣時Pa02- 7 0m m Hg(1m mH g= 0.13 3k Pa)]:SMZ-TMP(按SMZ7 5m g·kg一’·d一‘+ TMP 15 mg·kg一‘·d一’)靜脈滴注，分2次給藥，每次滴注6一8h，療程21 do SMZ-TMP給藥前15一30 min開始使用糖皮質(zhì)激素，可口服潑尼松40 mg 2次/d，連用5d，隨后40 mg/d連用5d，然后20 mg/d連用11 d，或等效劑量靜脈激素制劑。另選方案為:潑尼松+克林霉素(600 mg，每8h靜滴1次)十伯氨喳(含基質(zhì))30 mg/d x 21 d，口服(注意伯氨唆溶血不良反應);或噴他瞇4mg"kg-' "d-’靜脈滴注x21 do

(2) 非 急 性輕中癥患者(呼吸空氣時Pa02> 7 0mm Hg) ;SMZ-TMP 2片，每8h口服1次，連用21 d;或氨苯礬100 mg每天一次頓服十TMP巧m歲kg分3次口服，連用21 d。另選方案為:克林霉素300一450 mg、每6h口服1次+伯氨喳(含基質(zhì))15 mg/d口服，連用21 do附錄 1 宿主因素:(1)外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數(shù)<0.5 x 1 09/,1，且持續(xù)>10d ;(2 )體溫>38℃或<3690，并伴有以下情況之一:①之前60 d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少(>10d) ;②之前30 d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療;③有侵襲性真菌感染病史;④患有艾滋病;⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征;⑥持續(xù)應用類固醇激素3周以上;⑦有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內(nèi)留置導管，全胃腸外營養(yǎng)
和長期使用廣譜抗生素治療等。

    附錄 2 臨床特征:主要特征:(1)侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征為:早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結節(jié)實變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約10 -15 d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征;(2)肺抱子菌肺炎的胸部CT影像學特征為:兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征:(1)肺部感染的癥狀和體征;(2)影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影;(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。

    附錄 3 微生物學檢查:(1)合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性(包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌);(2)支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性;(3)合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性;(4)支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺抱子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體;(5)血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM) (ELISA)檢測連續(xù)2次陽性;(6)血液標本真菌細胞壁成分1,3-p-D葡聚糖抗原(G試驗)連續(xù)2次陽性;(7)血液、胸液標本隱球菌抗原陽性。

    血液 標 本 真菌抗體測定作為疾病動態(tài)監(jiān)測指標有臨床意義，但不能用于早期診斷。血液標本各種真菌PCR測定方法，包括二步法、巢式和實時PCR技術，雖然靈敏度高，但容易污染，其臨床診斷價值有待進一步研究。

    附錄 4 侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物簡述:

    1.兩 性 霉 素B去氧膽酸鹽及其含脂制劑:多烯類抗真菌劑，抗真菌譜包括除土曲霉及癬菌外的多數(shù)致病真菌。(1)適應證:可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的感染。(2)藥代動力學:幾乎不被腸道吸收，需要靜脈給藥。血漿蛋白結合率高，可通過胎盤屏障，腦脊液的濃度低，血漿半衰期為24 h，腎臟清除很慢。

(3)用法與用量:靜脈給藥，0.5一1 mg/kg，開始先以1一5 mg(或0.02 - 0.10 m g/kg)給藥，視耐受情況每日或隔日增加5m g。避光緩慢靜滴(不短于6h )o ( 4)注意事項:兩性霉素B制劑具有嚴重的腎臟毒性，需對患者進行嚴密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測，應避免與其他腎毒性藥物合用。另外，應注意兩性霉素B在輸液中的反應，可于靜滴前給予解熱鎮(zhèn)痛、抗組胺藥和輸液中加用小量糖皮質(zhì)激素。

    兩性 霉 素 B含脂制劑:目前有3種制劑:兩性霉素B脂質(zhì)復合體(ABLC)、兩性霉素B膽固醇復合體(ABCC)〔亦稱兩性霉素B膠質(zhì)分散體(ABCD)」和兩性霉素B脂質(zhì)體(L-AmB )，因其分布更集中于單核一吞噬細胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽降低。(1)適應證:IFI的經(jīng)驗及確診治療;無法耐受兩性霉素B去氧膽酸鹽的患者;腎功能嚴重損害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者。(2)藥代動力學:非線性動力學，易在肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積，清除半衰期為100一150 ho (3)用法與用量:推薦劑量ABLC為5 mg/kg, ABCD為3一4m歲kg, L-AmB為3一5 mg/kg。亦主張從低劑量開始逐漸增量，緩慢滴注，如耐受性良好，滴注時間可縮短至1一2h。各種制劑的具體使用要求參見說明書。(4)注意事項:該藥腎毒性顯著降低，輸液反應也大大減少，但仍需監(jiān)測肝、腎功能。

    2.伊 曲 康 哇:三哇類抗真菌劑，抗真菌譜包括曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌，對鐮刀霉活性較低，對接合菌感染無效。(1)適應證:曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的確診、臨床診斷及擬診IFI的治療(靜脈注射劑和口服液序貫使用);曲霉和念珠菌感染的預防治療(口服液)。(2)藥代動力學:采用R一環(huán)糊精技術的口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高。

    蛋白結合率為99%。血漿半衰期為20一30 h。在肺、肝臟、腎臟、肌肉及骨骼等組織中的濃度則比血藥濃度高2一3倍，腦脊液中含量很低。經(jīng)肝P450酶系廣泛的代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄，其中經(jīng)基伊曲康噢具有與伊曲康哇同等的抗真菌活性。(3)用法與用量:IFI確診、臨床診斷和擬診患者的治療:第1一2天:200 mg,靜滴，每天2次;第3一14天:200 mg，靜滴，每天1次，輸注時間不得少于1h;之后序貫使用口服液，200 mg，每天2次，直至癥狀改善及影像學上病灶基本吸收。IFI的預防治療:口服液每天5 mg/kg，療程一般為2-4周。(4)注意事項:長期治療時應注意對肝功能的監(jiān)護，應避免與其他肝毒性藥物合用。可能存在藥物之間相互作用，詳見說明書。

    3.氟 胞 心 吮:氟胞心陡類化合物，屬抑菌劑。對隱球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用，其他真菌則多耐藥。(1)適應證:敏感念珠菌和隱球菌所致的嚴重感染。單獨應用易導致耐藥，多與兩性霉素B聯(lián)合使用。(2)藥代動力學:口服生物利用度78%-90%，達峰時間2h。血清蛋白結合率低。藥物廣泛分布于各器官組織，腦脊液濃度可達血液濃度的50%一100% o清除半衰期2.4-4.8 h,90%以上以原形自尿中排出。(3)用法與用量:每天100-150 mg/kg，口服分4次，靜滴分2-4次給藥。成人一般每次2.5 g,滴速4一10 ml/min。腎功能不全者需減量。(4)注意事項:監(jiān)測血液和肝臟不良反應。嚴重腎功能不全及對本品過敏者禁用，孕婦慎用，哺乳婦女不宜使用。阿糖胞昔可使本品抗真菌作用失活。本品不宜與骨髓抑制藥物同時使用。

    4.氟 康 噢 :三哇類抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬(主要為白念珠菌，對光滑念珠菌的活性逐步降低，對克柔念珠菌幾乎無活性)和隱球菌屬，對曲霉感染無效。(1)適應證:非粒細胞減少者的深部念珠菌病;艾滋病患者的急性隱球菌性腦膜炎;侵襲性念珠菌病的預防。(2)藥代動力學:口服迅速吸收，進食對藥物吸收無影響。蛋白結合率低，易穿透血腦屏障。腎臟清除，血漿半衰期為20一30 h，血中藥物可經(jīng)透析清除。(3)用法與用量:侵襲性念珠菌病:200一400mg/d，若氟康噢治療5d后，患者仍不能退熱，或出現(xiàn)其他癥狀，則應換用伊曲康哇等其他藥物(表2)。念珠菌病的預防:50一400 mg/d,療程不宜超過3周。(4)注意事項:最常見的不良事件來自胃腸道，長期治療者亦需監(jiān)測肝功能，可能存在藥物相互作用(詳見說明書)。

    5.伏 立 康 哇:三哇類杭真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌，對接合菌(毛霉、根霉)無活性。(1)適應證:免疫抑制患者的嚴重真菌感染，如侵襲性曲霉病、氟康哇耐藥念珠菌引起的侵襲性感染、鐮刀霉感染等。(2)藥代動力學:呈非線性藥代動力學，蛋白結合率為58%，組織分布容積為4.6 Ukg。代謝受基因多態(tài)性調(diào)控，因而在亞洲人群中的藥代動力學參數(shù)差異較大;經(jīng)靜脈給予3 mg/kg，清除半衰期為6一9 ho(3)用法與用量:負荷劑量:靜脈給予6 mg/kg,每12 h1次，連用2次。輸注速率不得超過每小時3 mg/kg，在1一2h內(nèi)輸完。維持劑量:靜脈給予4 mg/kg，每12 h1次。治療不耐受者將維持劑量降至3 mg/kg，每12 h1次。(4)注意事項:中至重度腎功能不全患者不得經(jīng)靜脈給藥。患者在用藥后發(fā)生短暫視覺障礙的比例可達30%。可能存在藥物間相互作用，詳見說明書。

    6. 卡 泊芬 凈:棘白菌素類抗真菌劑，抗真菌譜包括多種致病曲霉菌屬和念珠菌屬，對肺抱子菌有抗菌活性，但目前臨床資料尚少。對新生隱球菌和鐮刀霉屬、毛霉等無活性。(1)適應證:侵襲性曲霉病。(2)藥代動力學;血藥濃度與劑量呈等比例增長，蛋白結合率>%%，組織分布以肝臟為高。經(jīng)肝臟及腎臟排泄，腦脊液中幾乎不能檢出，清除半衰期為40一50 ha (3)用法與用量:侵襲性曲霉病:第1天70 mg/d，之后50 mg/d，輸注時間不得少于1h，療程依病情而定。(4)注意事項:嚴重肝功能受損者應避免用藥，可能存在藥物間相互作用，詳見說明書。