國家癌癥中心／國家腫瘤臨床醫學研究中心／中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院　　賀飛

“O藥”是第一個PD－1單克隆抗體類藥物，對于癌癥患者來說，它是猶如“神藥”般的存在。之所以被稱為“O藥”，因為其英文商品名Opdivo（歐狄沃）的首字母為“O”；該藥通用名為納武利尤單抗（Nivolumab），屬于腫瘤免疫治療藥的一種。腫瘤的免疫治療是一個很大的概念，而目前用于免疫治療的藥物以PD－1／PD－L1和CTLA－4三類單克隆抗體為主，稱為免疫檢查點抑制劑。其實，此類藥物目前只對20％左右的腫瘤患者有效，所以也不是什么“神藥”。

一、“O藥”的發現

早在1992年，日本科學家本庶佑（Tasuku　Honjo）在小鼠的T細胞中發現并得到了的一種受體蛋白，他認為這種蛋白的活化會導致T細胞凋亡，遂將其命名為程序化死亡－1（Programmed　Death－1，PD－1）蛋白。之后，他首先提出PD－1蛋白也是人體免疫系統的一個負調控因子。2000年，在美國丹娜法伯癌癥研究院工作的Gordon　Freeman和本庶佑共同發現PD－L1蛋白，并首先證明PD－L1通過結合PD－1，具有抑制T細胞的增殖和分泌細胞因子的功能。2002年，華裔學者陳列平教授發現大多數腫瘤細胞通過表達PD－L1而實現免疫逃逸。由此大幕拉開，開啟了PD－1／PD－L1藥物用于癌癥治療的漫長研發，直至2015年“O藥”在日本獲批上市。

二、“O藥”的臨床應用及療效

1．臨床應用

2021年8月，在距離美國FDA批準“O藥”上市4個半月后，我國批準“O藥”用于胃癌的一線治療，具體適應證為：聯合含氟尿嘧啶和鉑類藥物化療，用于一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者。迄今為止，“O藥”的適應證已經覆蓋9個癌種，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、結直腸癌、肝癌、胃癌。

2．療效

（1）可使晚期非小細胞肺癌患者的5年總生存期提高3倍。根據在《臨床腫瘤學》上發表的CA209－003研究，二線使用“O藥”的晚期非小細胞肺癌患者的5年總生存率為16％，而化療時代不到5％，將患者的5年總生存率提高了2倍以上。這使晚期肺癌變成慢性病成為可能。

（2）可使晚期胃癌生存獲益明顯。一項針對亞洲人群的Ⅲ期臨床研究（ATTRACTION－2）顯示，“O藥”將復發難治的晚期胃癌患者的1年存活率從11．6％提高到了27．3％，提高了1倍以上；2年存活率從3．2％提高到了10．6％，提高了2倍以上。如果腫瘤顯著縮小，87％的患者生存時間可以超過1年，61．3％的患者可以存活2年以上。而如果這些患者沒有接受免疫治療，只能活不到半年的時間。1500位來自多個國家患者參與的CheckMate－649試驗顯示：在標準化療方案中加入“O藥”，晚期胃癌患者能顯著獲益。“O藥”聯合化療改善了PD－L1表達陽性（CPS＊≥5）患者的總生存期和無進展生存期，使“O藥”在中國和美國順利獲批胃癌一線治療用藥。

三、“O藥”臨床應用的幾個問題

問題1：應用越早越好嗎？

理論上，患者免疫狀態越好，應用效果越好。而且，在對肺癌等腫瘤的治療中也顯示，一線使用“O藥”的效果確實比后線更好。另外，在多個臨床試驗中，“免疫＋化療”用于胃癌一線已經取得了初步療效。

問題2：療效能預測嗎？

其實，目前最大的挑戰就是患者相互間療效差異大，而且很難預測。根據“O藥”治療胃癌的數據，用藥后腫瘤顯著縮小的患者效果非常好。但是，如何通過生物標記物（比如特定突變基因、PD－L1表達、腫瘤突變負荷等）找到最可能獲益的患者還有待進一步研究。

問題3：是否可以聯合靶向藥或雙免疫聯合？

有早期臨床試驗數據顯示，“O藥”聯合瑞戈非尼治療復發胃癌的客觀緩解率超過40％，包括部分免疫單藥耐藥的患者。2020年，“O藥”聯合CTLA－4抑制劑伊匹木單抗獲批用于肝癌二線治療。

問題4：未在我國獲批的適應證是不是不能使用？

將藥物應用于未獲批的適應證，臨床上稱為“超適應證使用”。我們不推薦超適應證使用。但是，如果有中國患者參與的大規模成功的臨床研究或中國官方臨床指南推薦等的明確證據支持，可以考慮使用。

四、對“O藥”的監控和管理

2019年，“日本明星抗癌藥出現嚴重副作用”的新聞上了熱搜——11名患者應用“O藥”后引發腦部下垂體病變，其中1人不治身亡。通過這件事，人們認識到了“O藥”的使用風險，即不良反應。

事實上，上面由于使用“O藥”引發的嚴重不良反應為腦垂體炎。其發生的原因是：藥物可特異性地激活針對癌細胞的免疫細胞，殺滅癌細胞。但是，與此同時，被激活的免疫細胞也會對正常細胞造成殺傷，并可能會導致一系列疾病。

根據目前的認識和有限的經驗，將免疫治療帶來的不良反應統稱“免疫相關不良事件”。“O藥”常見的不良反應主要有：①皮膚毒性。斑丘疹和瘙癢較多，苔蘚病、濕疹、牛皮癬等也可能發生，大多數比較輕微。②消化道毒性。腹瀉最常見，一般比較輕微；結腸炎等并發癥發生率很低。不過，如果治療中或治療結束一段時間后出現劇烈腹痛、出血、黏液便和發熱的癥狀，要引起注意。③肝毒性。一般在治療開始后的6～14周出現轉氨酶顯著升高，大部分患者可能還會出現發熱。④肺毒性。肺炎發生率不高，嚴重副作用比例不到1％。但是，如果聯合用藥，肺炎發生率可能增加。⑤內分泌毒性。可能涉及一個以上的內分泌器官，如腦垂體、甲狀腺、腎上腺等，常見的包括垂體炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退等。⑥心臟毒性。表現形式多種，如心肌病變（心肌炎為主）、心力衰竭、心包積液、心律失常、急性冠脈綜合征和瓣膜病變等。此外，還有輕度的疲勞感、食欲差、輕度咳嗽等，但多是短暫的一過性反應，通常可以耐受。

五、費用及醫保情況

我國上市的“O藥”有兩個規格，價格分別為：4586．74元／支（40　mg：4　mL）和9250元／支（100　mg：100　mL）。價格昂貴，且尚未進入我國醫保，屬于自費藥品。幸運的是，中國已經上市了多個進口和國產免疫治療新藥。而且，隨著近幾年國家實行藥品集中采購和醫保談判，藥品價格相對從前大大下降。

考慮醫保、慈善贈藥只覆蓋目前已經獲批的適應證，患者應優先選擇有適應證的藥物用于治療，這樣性價比較高。除了醫保和贈藥，患者還應積極參與藥物臨床試驗。這類患者不僅可以免費用藥，為了收集數據，患者還會受到系統的醫療照顧。此外，雖然免疫治療藥物較多，但無論療效還是副作用，每個藥的特點都各有不同，不建議隨便互換。

最后，向大家簡單介紹一下“O藥”患者援助計劃，其僅限低收入家庭或持有低保證的患者申請。具體申請的流程、所需材料，可以查詢中國癌癥基金會官網（www．cfchina．org．cn）或“中國癌癥基金會歐狄沃項目”公眾號。

＊CPS（Combined　Positive　Score，綜合陽性分數）：用來描述腫瘤表達PD－L1蛋白水平的一個指標。CPS數值越高，說明腫瘤及微環境中表達PD－L1的細胞越多。