華潤醫療北京市健宮醫院　　高茜倩

近日，國內首位CAR-T（chimeric antigen receptor T cell,CAR-T細胞）療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）治療的癌癥患者癥狀完全緩解出院，隨即，“120萬元一針的抗癌藥”在各大媒體上也被廣泛刷屏。2012年，Emily　Whitehead成為全球第一個接受CAR－T細胞免疫療法治療的患者，并且此后連續6年癌癥未復發。為此，她當選2017年《自然》雜志封面人物。

那么，“神秘”的CAR－T療法究竟是怎樣的一種療法呢？又是如何發揮抗癌作用的呢？別急，下面我們共同來看一下。

惡性腫瘤治愈率低、病死率高。傳統治療手段包括手術、化療、放療、生物治療、中醫藥治療等，但通常存在“殺敵一千，自損八百”的缺點。而且，一旦腫瘤發生轉移，后續的治療選擇就會受到很多限制。不過，隨著近些年在腫瘤生物學和免疫學方面的研究和進步，免疫療法正在成為癌癥治療新方法。

一、什么是CAR－T療法

CAR－T療法是通過基因修飾技術，利用T細胞本身固有的免疫防御和細胞殺傷作用，將帶有特異性抗原識別結構域及T細胞激活信號的遺傳物質轉入T細胞，具有明確的腫瘤相關特異性，可引發T細胞活化，進而啟動對靶腫瘤細胞的殺傷。簡單地說，該技術是通過采集人體自身免疫細胞，先進行體外培養，使其數量擴增，起到增強靶向性殺傷功能的作用，然后再回輸到患者體內，殺滅血液及組織中的病原體、腫瘤細胞和突變的細胞。整個治療過程體現的是醫療干預與人體自然力的結合。

【完整的CAR－T治療流程】分離（從患者身上分離免疫T細胞）→修飾（給分離出的T細胞加入嵌合抗原受體）→擴增（體外大量培養CAR－T細胞）→回輸（將擴增后的CAR－T細胞輸回病人體內）→監控（嚴密監護CAR－T治療相關不良反應）。

二、國產CAR－T療法為何定價120萬元

“120萬一針”！CAR－T療法費用高昂是大家關注的焦點。2021年6月23日，國家藥品監督管理局批準國內首款CAR－T療法阿基侖賽注射液上市，用于治療既往接受過二線或以上系統性治療后復發或難治性B細胞淋巴瘤成人患者。據報道，現階段對該產品累計研發投入為人民幣6．75億元。而2017年美國上市的CAR－T療法售價單次注射分別為47．5萬美元（Kymriah）和37．3萬美元（Yescarta）。目前，該療法在全球各個國家的定價基本為250萬元人民幣左右。

國內免疫細胞治療產品上市后，動輒上百萬元的治療費用讓很多患者望而卻步，因此如何與醫保或商業保險合作，降低醫療成本，成為備受關注的問題。

三、CAR－T療法什么腫瘤都能治嗎

CAR－T療法的臨床研究主要集中在血液系統腫瘤中，包括非霍奇金淋巴瘤以及急性B系淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病。目前，其在治療血液系統難治復發大B細胞惡性腫瘤方面療效明顯，有效率達70％以上。

不過，CAR－T療法在實體瘤治療方面效果欠佳。相比較彌散的血液腫瘤，實體瘤是較為聚集的團塊，其腫瘤微環境相對于血液系統的腫瘤微環境而言更為復雜。由于缺氧、營養物質含量不足以及代謝酸濃度過高，使CAR－T細胞無法增殖并產生細胞因子，難以浸潤到實體瘤的內部。所以，針對實體瘤的CAR－T細胞療法仍需進一步的研究。

四、CAR－T療法的不良反應

伴隨CAR－T細胞療法的突破性成果，其嚴重且常見的不良反應同樣值得關注。最常見的毒性反應是細胞因子釋放綜合征和神經毒性綜合征及脫靶效應、腫瘤復發等。

1．細胞因子釋放綜合征

又稱“細胞因子風暴”，是CAR－T細胞輸入體內后，激活大量淋巴細胞導致細胞因子升高而引起的一系列炎癥癥狀。打個比方，有癌細胞的地方會發生槍戰，而身體就成了激烈的戰場，導致患者持續不斷的高燒、腹瀉等，并可演變成毛細血管滲漏、缺氧和低血壓，嚴重的可引起器官衰竭。

2．神經毒性綜合征

常發生在CAR－T細胞輸注后的第3～4周，嚴重時可發展為中毒性腦病。不過，神經系統的損傷通常是可逆的，大多數患者的神經系統功能可完全恢復，僅少數患者會發生死亡。

3．脫靶效應

由于腫瘤靶抗原會表達于正常組織中，故CAR－T細胞在攻擊腫瘤時，也會同時攻擊表達目標抗原的正常細胞，造成患者臟器損傷，甚至死亡。在早期臨床試驗中，就有患者發生脫靶效應——患者肺受到攻擊而發生急性肺水腫，最后因呼吸衰竭而死亡。

4．腫瘤復發

研究顯示，在接受CAR－T療法治療后完全緩解的患者中，1年內腫瘤的復發率高達30％～50％；此外，約10％～20％的患者在治療后未完全緩解。因此，CAR－T細胞介導的免疫監測非常重要。據分析，CAR－T細胞持續性的喪失可能是抗原陽性復發的重要因素，為此，研究人員正在不斷開發新的潛在治療策略，包括雙重靶向療法以及多方位CAR－T細胞療法等。

經過近30年的發展，CAR－T才得以應用于少數晚期血液腫瘤。它為腫瘤的治療提供了新的思路和方法，為腫瘤患者帶來希望和曙光。相信隨著研究的深入，越來越多的腫瘤患者能被治愈。