首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院 金銳

藥品不良反應的準確定義

在藥品的使用上，大家最關心的一個詞，估計不是“適應癥”而是“不良反應”。的確，我們可以容忍藥效的強弱快慢，但卻不能容忍出現(xiàn)新的毒副作用。那么，吃藥后的不舒服都是“不良反應”嗎？藥品說明書上標注的那些“不良反應”是否能避免呢？如果寫著“尚不明確”，又該怎樣理解呢？藥品不良反應的準確定義藥物不良反應，是指合格藥品在正常用法用量下，發(fā)生的與治療目的無關的副作用。從這個定義上可以看出，如果你是吃了假藥出現(xiàn)的惡心嘔吐，或者是你注射了有質(zhì)量問題的注射劑出現(xiàn)了休克，或者是你超量服用了藥物出現(xiàn)了頭痛頭暈等等，這一系列情況下出現(xiàn)的有害反應，不屬于理論上的藥物不良反應。所以，首先你要知道，不是說吃了藥出現(xiàn)了有害作用就是藥物不良反應。

所以，如果把上述這些因為藥品質(zhì)量不合格或不當用藥造成的有害作用都排除的話，剩下的就是在以治療為目的的正常使用時出現(xiàn)的副作用，這種副作用才是理論上的藥物不良反應。可能你會問，為什么要這么定義和區(qū)分呢？其實仔細想想就知道，藥品質(zhì)量問題可以通過改進生產(chǎn)工藝和加強安全監(jiān)管來降低，不當用藥可以通過完善處方審查和合理用藥監(jiān)測來減少，唯獨這種正常用藥時的副作用是 難以避免的，相當于一枚硬幣的兩面。所以，強調(diào)這種正常用藥時可能出現(xiàn)的副作用，意義才更重大。

為什么你吃完感冒藥會犯困？其實就是因為其中的能夠減輕你感冒時流鼻涕癥狀的抗過敏藥，有嗜睡和困倦的副作用。也就是說，在正常用法用量時，不可避免的一些副作用，但是這種副作用的程度會因人而異。

同理，為什么你吃完清熱解毒中成藥會腹瀉？其實就是因為苦寒性的清熱解毒藥在治療熱毒證的同時，也會引起腹瀉。這也是正常用法用量時的副作用。

同理，為什么國家 藥品監(jiān)管局要強調(diào)氟喹諾酮類抗生素的全身性嚴重致殘風險，并且限制其在部分 適應證中的應用，就是因為這種嚴重的副作用發(fā)生在正常治療、正常用法用量下，容易讓人忽視。

那么，既然這些副作用是藥物“一體兩面”的組成部分，你還需要了解自己使用藥品的不良反應信息嗎？當然！因為了解這些信息，對于患者來說至少有兩個極大的好處：

（1）理性認識什么是藥物，什么是藥物的偏性和毒性。藥物就是一種能夠糾正機體異常狀態(tài)的物質(zhì)，它本身也具有偏性和毒性，這種偏性和毒性是與生俱來的，即使是在非常正常的使用時，仍然會有可能出現(xiàn)，只是嚴重程度的問題。這種對藥物的理性認識其實代表了對疾病和疾病治療的理性認知，有利于疾病治療。

（2）在吃這種藥時，如果出現(xiàn)類似不良反應的癥狀，就可以迅速聯(lián)想，并進一步停藥或迅速就醫(yī)。一般情況下，這兩種選擇都是好的。

而當出現(xiàn)以下三種情況時，基本上你的用藥是有風險、有缺陷的，包括：

●完全不了解藥物副作用，認為藥物沒有副作用。

●懼怕藥物的副作用，認為有副作用的藥沒法吃。

●知道藥物有副作用，但是無所謂或不值一提。

實際上，理性接受藥物副作用這一固有屬性，密切關注在使用藥物時是否出現(xiàn)副作用這一基本問題，才是搞懂藥物不良反應的正確姿勢。

為什么有些中成藥的不良反應寫著“尚不明確”？

但是，細心的人們會發(fā)現(xiàn)，很多中成藥的說明書，在不良反應項下都寫著“尚不明確”4個字。很多人會抱怨說，為什么要寫“尚不明確”呢？難道是沒有不良反應嗎？這多么不客觀呀。那么，今天我們就來說一說，說明書不良反應項下總寫“尚不明確”的原因。

在討論原因之前，我們首先看一下，說明書上【不良反應】項，究竟要寫些什么。根據(jù)國家藥品監(jiān)管部門2006年3月《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》和2006年10月《關于印發(fā)非處方藥說明書規(guī)范細則的通知》的要求，“藥品說明書應當充分包含藥品不良反應信息，詳細注明藥品不良反應”，“在本項目下應當實事求是地詳細列出該藥品已知的或者可能發(fā)生的不良反應。并按不良反應的嚴重程度、發(fā)生的頻率或癥狀的系統(tǒng)性列出”。所以，我們可以看到，西藥說明書的不良反應，一般是這個風格。（見圖例）

什么意思呢？大家應該可以看到，國家藥監(jiān)局要求不良反應要按照嚴重程度和發(fā)生頻率來描述，而西藥說明書的不良反應就是這么做的，以前用常見、罕見、極罕見這樣的詞，現(xiàn)在直接用百分比。而要完成這樣的描述，必須有臨床試驗的支撐。所以，現(xiàn)在很多西藥的不良反應描述里都會包含這樣兩個數(shù)字，一個是病例數(shù)，2000例，5000例等；另一個是不良反應發(fā)生率，3%，2.2%等。

那么，問題來了，中成藥不可以這樣嗎？比方說，感冒清熱顆粒治療感冒吧，找1000個感冒病人來吃一下，統(tǒng)計一下副作用和發(fā)生率，不就行了嗎？

如果要這樣想，可就把中藥想簡單了。

第一，中藥是講究毒性偏性的。所以，無論是炮制配伍，還是辨證用藥，實際上都是一個確保中藥發(fā)揮藥性而不是毒性的操作。所以，要想讓中藥發(fā)揮它的治療作用，要想在“藥”這樣一個基本認識下討論中藥的問題，前提是必須進行中醫(yī)藥理論指導下的辨證使用。因此，如果想通過臨床試驗討論感冒清熱顆粒的不良反應問題，可能首先是找2000個風寒感冒的患者，才有意義。

接著，關于中藥不良反應描述的第二個問題來了，就是癥狀表現(xiàn)的嚴重程度和可察覺性。吃了含氯苯那敏的西藥感冒藥后，會頭暈嗜睡，會口干咽干，可能還會有更嚴重的心律失常、排尿困難等嚴重表現(xiàn)。但是，無論是感冒清熱顆粒，還是雙黃連口服液、桑菊感冒片等傳統(tǒng)口服的感冒中成藥，這種不良反應的報道極少，說明沒有太過明顯的副作用表現(xiàn)。另一個佐證的案例是中成藥療效評價的問題。中藥的藥效和毒性實際上是同一個偏性的“一體兩面”，既然采用現(xiàn)代醫(yī)學意義上的癥狀或指標進行的療效評價都困難重重的話，副作用評價一樣也找不到點。因此，很多時候，采用現(xiàn)代醫(yī)學癥狀或指標的不良反應評價，往往在傳統(tǒng)中成藥

上是失效的。

然后，關于中藥不良反應的第三個問題 來了，那就是服 用中成藥后的不適癥狀，究竟算不算不良反應？前面說過，不合格的藥品，不合理的用藥，與用藥目的相關的可預測的不適反應，都不是嚴格意義上的不良反應。所以，如果一個服用清開靈口服液的患者出現(xiàn)輕微 腹瀉的表現(xiàn)時，雖然腹瀉與急性上呼吸道感染看起來似乎沒有什么關系，但是中醫(yī)有句話叫“通腑祛邪”“實熱者下之”，采用苦寒清熱藥瀉下的目的就是為了解除機體熱毒證的狀態(tài)。所以，這就不是“與用藥目的無關”，也就不能稱之為嚴格意義上的不良反應。實際上，在清開靈口服液的說明書上是有相關信息的，雖然不良反應里沒有，但在注意事項里提 示“久病體虛患者如出現(xiàn)腹瀉時慎用”。

總之，在現(xiàn)代醫(yī)學方法學和指標框架體系下，中成藥不良反應的描述有時真的不好寫。

那么，這是不是意味著我們不需要進行中成藥不良反應的評價呢？顯然不是的。中成藥既然是藥，既然是具有偏性的藥物，就一定有副作用，使用失當還會造成不良反應。但是，這種評價和描述應該在中醫(yī)藥理論框架體系內(nèi)完成。遵循中醫(yī)辨證論治和中藥藥性理論，采用中醫(yī)藥的方法學和指標，預測中成藥可能發(fā)生的副作用并給出應對的辦法，才是更為合理和必要的中成藥安全性表述。

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