醫藥網5月30日訊　5月26日，“CFDA關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告”(2016年第106號)發布。

相對于4月1日的征求意見稿(總局辦公廳公開征求關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》的有關事項的意見)，這個最終稿有何區別呢?本文一一為您訴來。

1評價對象和實施階段

“仿制藥質量和療效一致性評價工作程序”要求總局發布的開展仿制藥質量和療效一致性評價的品種名單做一致性評價，征求意見稿和最終稿的評價對象都為“化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥”，包括國產仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產化品種。

其中，2007年10月1日前批準上市的列入國家基本藥物目錄(2012年版)中的化學藥品仿制藥口服固體制劑，實際上應指最終稿附件中的一致性評價品種名單，在2018年底前完成一致性評價。此前對于2007年前上市的基藥仿制藥口服固體制劑曾提過需要開展臨床有效性或存在特殊情形的品種，應在2021年底完成一致性評價，未完成的不予注冊。但最終稿仍沒有給出緩沖期，也沒有提到不予注冊，而根據做一致性需要15個月至18個月，2018年的時間非常緊。

在最終稿附件中的一致性評價品種名單以外的化學藥品仿制藥口服固體制劑，企業可以自行組織一致性評價，并非硬性要求。自第一家品種通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產企業相同品種的一致性評價申請。相對于此前曾提過的“自首家通過以后，其他企業品種原則上應在3年內完成;逾期未完成的不予再注冊”，最終稿的說法較為婉轉。或許后續會出臺關于再注冊的相關規則，沒有過一致性的仿制藥將不予再注冊。

2參比制劑的選擇和確定

參比制劑的選擇和備案程序參考的規則，無論是征求意見稿還是最終稿，參考的法規文件都是一樣的。

最終稿再次明確參比制劑向CFDA仿制藥質量一致性評價辦公室(以下簡稱“一致性評價辦公室”，下同)備案，行業協會可向一致性評價辦公室推薦參比制劑。最終稿首先提出原研藥品生產企業、國際公認的同種藥物生產企業可向一致性評價辦公室申報參比制劑。此外，一致性評價辦公室主動對參比制劑的備案、推薦和申報信息向社會公開，藥品生產企業原則上應選擇公布的參比制劑開展一致性評價。

對于企業找不到且無法確定參比制劑的規則，最終稿的最終拍板仍與征求意見稿一致，由藥品生產企業開展臨床有效性試驗，充分體現了“藥品生產企業才是開展一致性評價的主體”的原則。

3一致性評價的研究內容

無論是征求意見稿還是最終稿，一致性研究內容都包括處方、質量標準、晶型、粒度和雜質等主要藥學指標的比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內生物等效性試驗的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應的質量標準提供依據。從晶型、粒度和雜質也需要做比較研究，可以看出CFDA對原料藥的管控從嚴。

最終稿再次明確，符合“CFDA關于發布人體生物等效性試驗豁免指導原則的通告”(2016年第87號)的品種，先由藥品生產企業申報，一致性評價辦公室組織審核后公布，而不是由國家先出名單。這再度體現了“藥品生產企業才是開展一致性評價的主體”的原則。對于豁免人體生物等效性試驗的品種，該藥生產企業將被允許采取體外溶出試驗的方法進行一致性評價。

對無參比制劑需開展臨床有效性試驗的品種，最終稿和征求意見稿一樣，區分兩種情況處理：

對于未改變處方、工藝的品種，按一致性評價辦公室的要求進行備案，并按照有關藥品臨床試驗指導原則的相應要求開展試驗研究。而臨床有效性應該不同于生物等效性試驗，既然提到備案，未來是否還會有備案程序公布?

對于改變已批準處方、工藝的品種，要按照《藥品注冊管理辦法》補充申請有關要求開展試驗研究。筆者認為，此部分更多應指補充申請中關于工藝更改方面的研究。

4一致性評價的程序

根據最終稿與征求意見稿，無論是進口仿制藥還是國產藥品生產企業的一致性評價，申報流程幾乎一致。原研藥品地產化品種的一致性申報流程并無在此文件體現。最終稿一再強調復核檢驗是到“指定的藥品檢驗機構”。

5復核檢驗與核查

對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究數據的真實性、規范性和完整性的核查，最終稿和征求意見稿相差不大。

值得注意的是，最終稿重申，同一藥品都在一個檢驗機構內集中檢驗，企業將要面臨企業間的競爭比較。而且，最終稿首次提出一致性評價樣品的復核檢驗不適用屬地原則。同一品種的復核檢驗，原則上由CFDA指定的同一藥品檢驗機構進行(名單另行公布);補充申請樣品的復核檢驗，按照上述原則執行。

對未分配復核檢驗藥品檢驗機構的品種，企業在提交申報資料前，向一致性評價辦公室提出相關申請，由一致性評價辦公室提出復核檢驗藥品檢驗機構名單，報CFDA批準后執行。征求意見稿原文僅僅只是提到一致性評價辦公室指定藥品檢驗機構，并沒提及總局批準后執行環節，可見最終稿更具法規完整性。

6保障措施

包括CFDA一致性評價辦公室的咨詢指導、技術評審、信息公開、資料匯總等內容，最終稿與征求意見稿差別不大。

7附件(2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種目錄的變化)

咸達數據V3.2比較征求意見稿292個產品和最終稿289個產品之間的區別后發現，主要變化為品種、規格和成分變化。實際上，品種所覆蓋的批文數變化不大。

品種變化

1)口服補液鹽(Ⅰ)散劑由于和前面口服補液鹽散(Ⅰ)重復，刪除一個產品數。

2)醋酸潑泥松片整個產品刪除，咸達數據V3.2發現此產品已無批文，刪除一個產品數。

3)鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊由于和“鹽酸坦洛新緩釋膠囊”合并為“鹽酸坦洛新(鹽酸坦索羅辛)緩釋膠囊“，規格都為0.2mg，刪除一個產品數。

規格變化

1)鹽酸小檗堿片的原規格為“每片含鹽酸小檗堿30mg”，現在為“50mg、100mg”。

2)馬來酸氯苯那敏片原規格為“每片重0.37g(含馬來酸氯苯那敏1mg)”，現為“4mg”。

3)阿莫西林克拉維酸鉀片刪去了“阿莫西林：克拉維酸=4：1”和“阿莫西林：克拉維酸=7：1”規格，只剩下“阿莫西林：克拉維酸=2：1“規格。

成分變化

1)復方磺胺甲噁唑片中的 “磺胺甲唑：甲氧芐啶”變更為“磺胺甲噁唑：甲氧芐啶”。

2)“鹽酸地爾硫卓片”改為“鹽酸地爾硫?片”。

3)“鹽酸坦洛新緩釋膠囊”改為“鹽酸坦洛新(鹽酸坦索羅辛)緩釋膠囊”。

小結<<<

最終稿與征求意見稿差別不大，但是對于無參比制劑的產品的企業而言，有效性試驗怎么執行仍需要摸索。

此前有消息說，無參比制劑的產品要按照新藥來做，而且對于已在美歐日退市的產品，會被質疑其臨床必需性，這或許導致部分無參比制劑的產品將不做一致性試驗，直接等待退市的命運。

www.PharmNet.com.cn　2016-05-30　醫藥經濟報