我國仿制藥質量一致性評價工作，唯溶出則不科學，唯BE又不現實。這是科學與現實的較量，也是標準與利益的對決。

信立泰藥業如今最大的期待，是他們潛心研發的25mg規格的泰嘉(氯吡格雷)能夠成為參比制劑。

泰嘉的原研藥是賽諾菲安萬特的規格為75mg的波立維(氯吡格雷)，而信立泰藥業通過生物等效性(BE)試驗和臨床再開發，證明50mg更適用于亞裔人群，并率先研制出規格為25mg的氯吡格雷，且產品已通過歐盟認證。

根據當前CFDA發布的相關指導原則，并未有針對改劑型、改規格的仿制藥質量一致性評價實施細則。這讓信立泰藥業十分困惑，自己投入大力氣研發的結果，能否為企業占得市場先機，帶來業績回報。

2015年8月18日，由國務院印發的《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(以下簡稱“《意見》”)里，將“提高仿制藥質量，加快仿制藥質量一致性評價”作為改革藥品審評審批制度的五大目標之一。當前階段的具體任務，是2018年底要完成2007年10月1日前批準的《國家基本藥物目錄》中化學藥品仿制藥口服固體制劑的質量一致性評價。

《意見》劃定“2018年底前”時間界限，意味著政府部門對實施此次仿制藥質量一致性評價的強制性，并要以倒計時的決心和緊迫感去推進。

實際上，早在2012年，國家食藥監總局(CFDA)就并啟動15個試點品種的質量一致性評價工作，涉及20家藥品生產企業。2013年2月，CFDA發布《仿制藥質量一致性評價工作方案》，并于8月正式部署75個仿制藥品種與原研藥的質量比對工作。但是這項工作給外界的總體印象是：雷聲大雨點小。

但《意見》的表述，讓1883家藥品生產企業不得不再次直面質量一致性評價問題，其中涉及約300個品種，17897個批準文號。

從60分到100分

過去幾年，由中國食品藥品檢定研究院(以下簡稱“中檢院”)主導的一致性評價工作主要以體外溶出曲線為評價指標。上海市食品藥品檢驗所謝沐風副主任藥師是這一評價方法的支持者，也參與了仿制藥質量一致性評價技術標準的起草工作。他認為，采用該技術手段可解決絕大多數品種的質量一致性評價問題。

但是，體外溶出的評價方法頗受業界質疑。在由ISPE中國化藥委員會和同寫意新藥英才俱樂部聯合主辦的一次論壇上，關于仿制藥質量一致性評價方法的辯論的焦點主要集中在體外溶出一致能否代表體內一致、體外溶出一致能否代表質量和療效一致等問題。

上海市食品藥品檢驗所副所長陳桂良表示，對于體外溶出度指標，只對低溶解、高滲透的藥物適用。而有些緩慢吸收或中毒濃度與有效濃度接近的品種，又不能以簡單的BE試驗來判斷其“一致”，還需藥效學驗證。

禮來蘇州制藥注冊副總監吳正宇認為，如果溶出曲線是第七個饅頭，還需要前六個饅頭：包括GMP、有效不良反應監測、雜質研究、原輔料質量控制、可比的穩定性以及BE試驗作為基礎。

業內專家指出，“體外溶出方法本身沒有問題，但日本以溶出為評價標準的前提是有BE試驗作為基礎，而中國待評價的仿制藥品種的BE指標則未經考驗。”

“我國仿制藥一致性評價工作，唯溶出則不科學，唯BE又不現實。”上海安必生制藥CEO雷繼峰建議，應該基于藥物治療風險和BCS分類，系統設計方案，并科學分步實施。

9月中旬，在南寧舉辦的“東盟藥品合作發展高峰論壇”上，中檢院副院長李波表示，中檢院已不再拘泥于體外溶出這條“捷徑”，而開始融入更多的內容和可能性。

行業人士認為，盡管體內一致比體外一致更有說服力，但嚴格來說，以BE試驗為評價標準仍然是相對妥協的辦法?？曝愒?北京)生物醫藥科技有限公司董事長程增江做了這樣的比喻，如果仿制藥質量一致性評價工作是一項考試，那么臨床效果一致是100分，BE試驗一致是80分，而溶出一致則是60分。

有專家指出，這其實是科學與現實的較量，也是標準與利益的對決。

“國內企業希望門檻不要定的太高，但是若只做體外溶出度試驗，可能一輪評價轟轟烈烈過去，質量上可能很難有大的提升。”某行業人士表達了這樣的擔憂。他認為，如果以低標準作為評價標準，未來依據“同質同價”準則，原研藥企業也必定不買賬。

企業的“主體感”

目前華海藥業已經基本完成早期品種的質量一致性評價工作，其中有兩個品種已經上報中檢院，其中1個已經在中檢院網站上公布。華海藥業副總經理胡功允表示，華海藥業也正在推進其他仿制藥品種的質量一致性評價進程。

但對大多數企業而言，質量一致性評價工作推進得十分緩慢。據悉，幾年前被列為第一梯隊的75個品種，現已初步完成34個品種的方法研究。但經專家審核，只通過了9個品種的評價方法。而在中檢院網站上公示評價方法的品種僅有5個。

“推不動的原因就在于一直沒有明確的評價標準和方法。企業想做，有積極性，但是不知道規則。”在程增江看來，推進該項工作的主要困難仍然集中在評價標準和參比制劑的確定上。

《意見》給出了參比制劑的遴選指導原則，即企業應該首選原研藥品，也可選用國際公認的同種藥品，并輔助有《口服固體制劑參比制劑確立指導原則》。而據上海市食品藥品檢驗所副所長陳桂良早前介紹，之前的75個品種中，只有39個品種找到了原研藥，而36個未找到原研產品。而據國內某知名仿制藥企業研發負責人介紹，此次進入2018年倒計時的300個品種中，大約25%的品種找不到原研產品作為參比制劑。

在沒有法定的參比制劑目錄的情況下，企業必然心存糾結。

“如果我們花費力氣找到的所謂“標桿”最終不能得到監管機構的認可，評價工作就白做了。”鄭州一家藥企的研發負責人表示。他所在的企業需要做質量一致性評價的品種中，無原研參比制劑的不在少數。他說公司已經做好人員設備等方面的準備，只等相關部門能夠制訂參比制劑目錄。

“即使相關部門制定了參比制劑目錄，企業能否獲得也是未知數。尤其是國內沒有的原研藥，企業很難拿到參比制劑。”程增江說。雖然相關指導原則提出，對尚未在國內上市的原研藥，企業可以按照質量一致性評價進口藥品程序辦理，僅供質量一致性評價使用。”但是國外企業是否愿意合作還未可知。

此外，也有行業人士提出質疑，有些原研藥不見得比仿制藥更好。甚至，原研藥也曾被發現批次間的體外溶出曲線有不一致的情況。也有觀點認為，除了與原研藥一致，優于原研藥也該有被認可的路徑。因為在仿制藥的實際生產過程中，生產設備、檢驗儀器、生產工藝可能都不一樣，如果仿制藥的工藝技術有所改進，質量和療效可能優于原研藥品。

另一矛盾焦點在于評價方法的確定。對于當前藥品企業開展評價工作的情況，前述研發負責人用了“混亂”兩個字來形容。

早前，中檢院開展這項工作主要以體外溶出為評價標準。據周立春透露，早期的75個品種，之所以只公布出來5個，正是因為溶出曲線對不上的品種較多。

“在沒有規定方法的情況下，企業要自己摸索方法。如果同種仿制藥有20家企業，而他們用的輔料不一樣，檢測條件如實驗轉速等肯定不一樣，后開展的如何與先做完的保持一致?即使企業按照溶出曲線做完評價，能不能得到認可?”該研發負責人一一提出了質疑。

據他介紹，一些有實力的企業干脆放棄了做體外溶出，直接擲金做BE試驗，但是這也衍生出了新的問題。

“由于國內GCP機構有限，不能滿足大量BE試驗的開展。原先一個產品做BE試驗的價格是30萬～50萬，大約半年時間可以完成。如今受臨床自查以及很多企業同時開展評價工作的影響，導致BE試驗供不應求。有些機構坐地起價，價格已經上漲至100萬。”該研發負責人表示。

即便有足夠的資金支撐，也不一定能排上號。有些企業一家手上就有幾百個文號。不僅國內的臨床機構和患者數量有限。而且當前仿制藥質量一致性評價工作的BE試驗還不是備案制，還要等待監管部門的批準。

此外，根據公開的相關激勵措施，同一品種達到三家以上通過質量一致性評價的，在招標采購、醫保報銷等方面不再選用未通過評價的品種，這使得企業在決定是否做BE試驗的決策上壓力更大。

可預期的情況還包括，如果某品種完成試驗后與參比制劑不一致，將要面臨變更處方、工藝的補充申請，而所謂的“建立補充申請的快速審批通道”還無法落實。“處方、工藝的改變涉及輔料變更，必定需要國家藥品審評中心(CDE)審批。所以后續的跟進措施仍然是個大大的文號。”程增江表示，即便有些企業已在開展質量一致性評價工作，但仍舊會受困于此。

根據監管部門最新的指導思路，此次仿制藥質量一致性評價工作將由企業作為主體，根據相關指導原則自行尋找參比制劑、自行決定用體外評價方法還是體內評價方法。同時，各種選擇帶來的風險成本，也只能是企業自己承擔。

為解決企業主動參與的問題，CFDA采取獎懲并用的原則。一方面，將仿制藥質量一致性評價的結果與藥品再注冊掛鉤。強調2018年底，《國家基本藥物目錄》中化學藥品仿制藥口服固體制劑品種未通過評價的，注銷藥品批準文號;自首家品種通過質量一致性評價后，其他同品種在3年內若未通過評價，注銷藥品批準文號;藥品批準文號有效期屆滿時仍未通過評價的，注銷藥品批準文號。

另一方面，也將出臺相關的鼓勵措施，包括對企業更改仿制藥處方、工藝的補充申請，CFDA設立統一的評價通道，一并予以審評。通過質量一致性評價的，允許其在說明書和標簽上予以標注，并在臨床應用、招標采購、醫保報銷等方面給予支持。

“真正的坎在于后續的配套政策和程序細則都沒有落地。”周立春表示。在評價實施細節上，如溶出曲線不一致如何處理、BE試驗完成后的檢測和數據的真實性如何保證，如何杜絕企業BE試驗造假以及如何避免評審中可能出現的降低標準或可能發生的腐敗現象等。而對未通過評價品種的懲罰措施如何落地，對臨床應用、招標采購和醫保報銷等方面具體如何支持等，這些都需要更多的決心和智慧去推動。

11月4日，CFDA下發了3個征求意見稿，其中包括《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》以及《仿制藥質量一致性評價人體生物等效性研究技術指導原則》。業內人士表示，此次意見稿較之前細致很多，也增加了一定的可操作性。

www.PharmNet.com.cn　2015-11-12　E藥臉譜網