《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(下稱“44號文”)將提高仿制藥質(zhì)量，加快仿制藥質(zhì)量一致性評價工作列為改革五大目標(biāo)之一。力爭2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評價。就業(yè)界關(guān)注的參比制劑問題，新政明確由CFDA征詢專家意見后確定，可選擇原研藥品，也可選擇國際公認(rèn)的同種藥品。無參比制劑的，由企業(yè)進(jìn)行臨床有效性試驗。規(guī)定期限內(nèi)未通過的不予再注冊。

44號文發(fā)布當(dāng)日，國新辦少見地就藥審改革舉行新聞發(fā)布會，接下來，質(zhì)量一致性評價工作將呈現(xiàn)蹄疾步穩(wěn)、縱深推進(jìn)的態(tài)勢。上海市食品藥品檢驗所謝沐風(fēng)老師告訴本報記者，“從文件精神看，國家對推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的態(tài)度積極且堅定，志在提升我國仿制藥質(zhì)量的內(nèi)在品質(zhì)。”他認(rèn)為，雖說企業(yè)是一致性評價的主體，但應(yīng)密切關(guān)注CFDA正在制定的相關(guān)實施細(xì)則等規(guī)范性文件的進(jìn)展情況，做好基礎(chǔ)研究，有的放矢。

提升內(nèi)在品質(zhì) 相伴始終

縱觀國際，日本做仿制藥質(zhì)量一致性評價用了十多年時間，到現(xiàn)在為止還在進(jìn)行。中國仿制藥體量大，需要的時間可能更長。

人福醫(yī)藥集團(tuán)醫(yī)藥研究院常務(wù)副院長許勇坦言，“若一家企業(yè)的仿制藥雜質(zhì)含量高于原研藥，生物利用度達(dá)不到原研藥標(biāo)準(zhǔn)，申報就無法獲批，企業(yè)就喪失了生存的資源。質(zhì)量提高涉及相應(yīng)工藝的改進(jìn)，對相關(guān)原輔料的質(zhì)量要求更高，推動行業(yè)改進(jìn)是長期的過程。”

謝沐風(fēng)指出，“質(zhì)量一致性評價工作目前還有一些問題尚未定論，國家層面還在做相關(guān)論證，這就不難想象，工作要推進(jìn)還有很長的路要走。日本經(jīng)驗表明，仿制藥質(zhì)量一致性評價工作是龐大的工程，2018年底完成基藥目錄內(nèi)約200個化藥口服固體制劑品種的一致性評價工作應(yīng)該綽綽有余。但針對目前市場上近3000個化學(xué)藥口服固體制劑品種，任務(wù)依然艱巨，道路漫長且不可預(yù)知。”

對于具體藥物品種的評價，應(yīng)伴隨其發(fā)現(xiàn)到應(yīng)用的始終。國家層面亮明態(tài)度：仿制藥質(zhì)量一致性評價主體是企業(yè)，選擇回避幾無可能，企業(yè)需積極比照原研制劑，如找不到原研制劑，就找國際公認(rèn)的同種產(chǎn)品。

輔仁藥業(yè)集團(tuán)副總裁許強(qiáng)寄望盡快出臺細(xì)則。據(jù)介紹，他們公司近期有3個品種就要上報CFDA。包括技術(shù)難度較大的奧美拉唑腸溶膠囊預(yù)計年后就能上報，但新文件要求在質(zhì)量一致性評價工作中需改變已批準(zhǔn)工藝的，應(yīng)按相關(guān)規(guī)定提出補(bǔ)充申請。許強(qiáng)分析，“這仍會制約產(chǎn)品的上市進(jìn)程。若能由中檢院對申報品種做檢驗，中試放大后進(jìn)行現(xiàn)場檢查，連續(xù)多批次復(fù)查，并給出一個市場考核期幫助企業(yè)快速進(jìn)入市場，國家總局則加強(qiáng)常規(guī)核查，保障安全。”

緊跟細(xì)則 不建議盲動

如何推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評價工作，業(yè)內(nèi)仍有不同理解。如一致性評價中的“一致”怎么理解?有觀點(diǎn)認(rèn)為，除體外溶出一致外，還需做體內(nèi)生物利用度實驗及相關(guān)臨床研究。

“個人認(rèn)為，若體外溶出試驗一致的話，至少有90%以上概率可以判斷此仿制藥與原研藥質(zhì)量一致、臨床療效一致。關(guān)鍵是所采用的溶出度試驗條件，絕非籠統(tǒng)的4個介質(zhì)，而是針對不同類型制劑，采用有針對性、有區(qū)分力的多種介質(zhì)。而該溶出度試驗條件，是在剖析了大量原研制劑多條特征溶出曲線基礎(chǔ)之上，并經(jīng)歷了幾百個仿制制劑研發(fā)案例后總結(jié)歸納所得。”謝沐風(fēng)認(rèn)為，企業(yè)應(yīng)等國家層面相關(guān)操作細(xì)則出臺后再緊密跟進(jìn)，不建議盲動。

業(yè)內(nèi)反映較集中的問題還有參比制劑的選擇。在市場上購買的原研藥出現(xiàn)批次間體外溶出曲線不一致怎么辦?謝沐風(fēng)表示這是正常的。秉承“不懷疑原研制劑品質(zhì)”的出發(fā)點(diǎn)，即便其體外溶出曲線有波動，該溶出行為的波動也不會影響體內(nèi)生物利用度和臨床療效。有條件的企業(yè)可先就同規(guī)格、同劑型的原研制劑進(jìn)行溶出曲線剖析，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，為下一步國家公布細(xì)則后快速對接開展質(zhì)量一致性評價工作做準(zhǔn)備。至于參比制劑是對照原研藥還是國際公認(rèn)的同種藥品，應(yīng)由國家層面來定。

許強(qiáng)表示他們也遇到了前述問題。“個人認(rèn)為，應(yīng)多批次采購原研藥來做溶出曲線研究，找出其共性特征。鑒于不同的輔料，除非有強(qiáng)有力的證據(jù)表明仿制藥等同或略高于原研藥標(biāo)準(zhǔn)，否則應(yīng)尊重原研制劑。”

44號文提出，在國家藥典中標(biāo)注藥品標(biāo)準(zhǔn)起草企業(yè)的名稱，激勵企業(yè)通過技術(shù)進(jìn)步提高上市藥品的標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量。成標(biāo)桿也是一把“雙刃劍”，若質(zhì)優(yōu)企業(yè)產(chǎn)品成為參比制劑，在其他企業(yè)通過一致性評價后，會削弱質(zhì)優(yōu)企業(yè)的優(yōu)勢。況且，營銷綠色通道才是企業(yè)積極參與的內(nèi)在動力。

通過質(zhì)量一致性評價的產(chǎn)品將允許其在說明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并在臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購、醫(yī)保報銷等方面給予支持。而《關(guān)于落實完善公立醫(yī)院藥品集中采購工作指導(dǎo)意見的通知》已寫明，“根據(jù)一致性評價技術(shù)要求，科學(xué)設(shè)定競價分組，每組中標(biāo)企業(yè)數(shù)量不超過2家。”市場人士指出，企業(yè)做批間輔料穩(wěn)定性和雜質(zhì)等基礎(chǔ)研究，人力和財力成本都不少，若產(chǎn)品沒能在市場上體現(xiàn)其價值，企業(yè)就會失去興趣，這對我國仿制藥品質(zhì)的提升影響將是深遠(yuǎn)的。提高產(chǎn)品質(zhì)量，需系統(tǒng)性政策支持。

www.PharmNet.com.cn　2015-08-20　醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報