盤點國內批準上市的替尼類藥物

2015年08月18日

近10多年來，“替尼”類藥物(酪氨酸激酶抑制劑，PTKs)一直是藥物研發的熱點，目前這類藥物在腫瘤及非腫瘤領域(銀屑病關節炎、哮喘等)均有著重要作用。目前，全球約有20多個“替尼”類藥物獲批，而處于Ⅲ期臨床階段的此類藥物也有20余個。本版將陸續簡單介紹目前國內外獲批和處于Ⅲ期臨床的“替尼”類藥物。

截至今年6月底，國內獲批上市的“替尼”類藥物共有11個，分別介紹如下：

伊馬替尼(Imatinib) 該藥由諾華公司開發，是全球第一個上市的酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制BCR ABL。該藥2001年5月經優先審評通道獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，用于治療費城染色體陽性(Ph+)的慢性粒細胞白血病(CML)患者;2002年4月，在我國進口上市，商品名格列衛。目前該藥在美國共獲批了10個適應證，是很多腫瘤疾病的一線用藥，但靶點單一，易產生耐藥性。而正是因其適應證廣且易耐藥，才使得后續研發的大部分“替尼”類藥物都要在伊馬替尼耐藥或不耐受的基礎上才可以使用。

吉非替尼(Gefitinib) 該藥由阿斯利康公司開發，是一種表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，同時也是第一個EGFR抑制劑，用于治療既往接受過化療(主要是鉑類和多西他賽)的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。2003年5月，該藥經優先審評通道獲FDA批準上市，并于2004年12月由阿斯利康在我國進口上市，商品名易瑞沙。

厄洛替尼(Erlotinib) 該藥由OSI Pharmaceuticals Inc開發，也是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，2004年11月經優先審評通道獲FDA批準上市，目前在美國有4個適應證：外顯子19缺失或外顯子21(L858R)替代突變的NSCLC患者的一線治療;接受了4個周期以鉑類藥物為主的一線化療藥物后無進展的局部晚期或轉移性NSCLC患者的維持治療;既往接受至少一次化療失敗的局部晚期或轉移性NSCLC患者;與吉西他濱聯合用于局部晚期，不可切除或轉移性胰腺癌的一線治療。該藥于2006年4月由羅氏制藥在我國進口上市，商品名特羅凱。

舒尼替尼(Sunitinib) 該藥由輝瑞公司開發，是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，同時也是目前已知的作用靶點最多的靶向抗腫瘤藥物之一，具有廣譜的抗腫瘤活性。2006年1月，該藥經優先審評通道獲FDA批準上市，用于治療不能耐受伊馬替尼或伊馬替尼治療出現進展的轉移性胃腸道間質瘤、晚期腎細胞癌，以及進展性高分化型且無法手術切除的局部晚期或轉移性胰腺神經內分泌腫瘤患者。2007年10月該藥由輝瑞公司在我國進口上市，商品名索坦。

達沙替尼(dasatinib) 該藥由百時美施貴寶公司開發，對BCR-ABL、SRC激酶家族、c-KIT、EPHA2以及PDGFR β均有抑制作用。該藥被FDA授予“孤兒藥”稱號，并于2006年6月經過FDA優先審評通道批準上市，用于治療新診斷的慢性期、Ph+的成人CML患者;慢性期、加速期、骨髓或淋巴危象期、Ph+且對包括伊馬替尼在內的既往治療耐藥或不耐受的成人CML患者;對既往治療耐藥或不耐受且Ph+的成人急性淋巴細胞白血病(CLL)患者。該藥2011年9月由百時美施貴寶公司在我國進口上市，商品名施達賽。

拉帕替尼(Lapatinib) 該藥由葛蘭素史克公司開發，是EGFR和人類表皮生長因子受體2(HER2)的雙重抑制劑。2007年3月，該藥經優先審評通道獲FDA批準上市，主要與卡培他濱聯用治療HER2過表達，且既往接受一種蒽環類、一種紫杉烷和曲妥珠單抗的晚期或轉移性乳腺癌患者;或與來曲唑聯用治療雌激素受體陽性、HER2過表達，且適合激素治療的絕經后轉移性乳腺癌患者。該藥2013年1月由葛蘭素史克公司在我國進口上市，商品名泰立沙。

尼洛替尼(Nilotinib) 該藥由諾華公司開發，是一種BCR ABL酪氨酸激酶抑制劑。該藥被FDA授予“孤兒藥”稱號，并于2007年10月獲批上市，用于治療新診斷的慢性期、Ph+的成人CML患者，以及慢性期和加速期、Ph+且對包括伊馬替尼在內的既往治療耐藥或不耐受的成人CML患者。該藥2009年7月由諾華公司在我國進口上市，商品名達希納。

埃克替尼(Icotinib) 該藥是一種高效特異性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，由我國浙江貝達藥業開發，用于治療局部晚期或轉移性NSCLC患者。該藥2011年在我國上市，商品名凱美納。

克唑替尼(Crizotinib) 該藥由輝瑞公司開發，能抑制多種受體酪氨酸激酶，包括間變性淋巴瘤激酶(ALK)、c-Met、肝細胞生長因子受體(HGFR)、ROS1(c-ros)以及RON。該藥被FDA授予“孤兒藥”稱號，并于2011年8月經過FDA優先審評通道批準上市，用于治療ALK陽性轉移性NSCLC。2013年1月，該藥由輝瑞公司在我國進口上市，商品名賽可瑞。

阿帕替尼(Apatinib) 該藥由我國恒瑞制藥開發，是一種血管內皮生長因子受體(VEGFR)-2酪氨酸激酶抑制劑。該藥2014年獲國家食藥監管總局(CFDA)批準，商品名艾坦，用于治療既往至少接受過兩種系統化療后進展或復發的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者。

阿昔替尼(Axitinib) 該藥由輝瑞公司開發，能抑制VEGFR-1、VEGFR-2以及VEGFR-3這3種受體酪氨酸激酶。2012年1月，該藥獲FDA批準上市，用于治療既往接受一種系統治療失敗的晚期腎細胞癌患者。今年4月，輝瑞公司的阿昔替尼獲準在我國進口上市，商品名英立達。

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蛋白酪氨酸激酶(簡稱酪氨酸激酶，PTKs)是一類催化三磷酸腺苷(ATP)上γ-磷酸轉移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質酪氨酸殘基的磷酸化，調控體內一系列的細胞信號傳導。體內的PTKs包括受體酪氨酸激酶(RTKs)和可溶性胞質酪氨酸激酶(也稱非受體酪氨酸激酶)，前者是PTKs的主要組成部分。目前，哺乳動物體內共被鑒別出超過58種RTKs，主要有以下5個家族：胰島素受體家族、表皮生長因子受體(EGFR)家族、血管內皮生長因子受體(VEGFR)家族、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)家族。此外，還有近10個非受體酪氨酸激酶家族，如ABL家族、JAK家族、SRC家族等。這些PTKs在正常細胞的調節、通訊和發育生物學方面，起著十分重要的作用。