目前化學(xué)藥物是中國制藥企業(yè)的主要研發(fā)領(lǐng)域。根據(jù)CDE數(shù)據(jù)，近三年化學(xué)藥品的申請受理量以每年7.5%的速度逐年增加。CDE面臨的審批任務(wù)日見加重，藥企間的審批競爭也日漸激烈。在CDE的審批速度和審批量一定的情況下，制藥企業(yè)能否對優(yōu)良產(chǎn)品進行開發(fā)并獲得藥品批文關(guān)系到企業(yè)的發(fā)展和布局。了解新藥和仿制藥的審批規(guī)律能夠幫助企業(yè)更好的做產(chǎn)品研發(fā)布局。

國內(nèi)的1.1類藥物的開發(fā)還在起步階段，但國內(nèi)前沿企業(yè)的藥物研發(fā)也初見成效。國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)中，1.1類研發(fā)實力較強的企業(yè)是江蘇恒瑞，近年已有2個1.1類新藥。江蘇豪森、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、貝達藥業(yè)等企業(yè)都有1個1.1類新藥成果。但對于1.1類新藥，中國企業(yè)目前普遍模式并不是原創(chuàng)新藥，而是開發(fā)Me-too藥，即通過對已驗證靶點有活性的化合物進行結(jié)構(gòu)修飾而獲得專利，這一方式在某種程度上是低水平的Met-too開發(fā)，有市場滯后性并不能給企業(yè)帶來預(yù)期的回報。

目前已經(jīng)申報生產(chǎn)的1.1類新藥中，奈諾沙星和西達本胺有較大希望上市。奈諾沙星由太景生物科技從寶潔公司引入并進行開發(fā)的新一代抗生素，該藥目前已處于生產(chǎn)申請在審批狀態(tài)，有望于2015年上半年上市。西達本胺是由深圳微芯開發(fā)的HDAC抑制劑，用于治療非霍奇金淋。該藥已經(jīng)處于生產(chǎn)申請在審批階段，有望于2015年下半年上市。臨床階段在研1.1類新藥值得關(guān)注的有：處在III臨床階段的江蘇恒瑞的瑞格列汀，江蘇豪森的聚乙二醇洛塞那肽，正大天晴的替諾福韋雙特戊酯;處在臨床II期的東陽光莫非賽定，上海和記黃埔醫(yī)藥的沃利替尼，江蘇恒瑞的法米替尼。DPP-4抑制劑瑞格列汀、GLP-1類似物聚乙二醇洛塞那肽的補充申請最遲的以于2013年獲批，臨床順利條件下預(yù)計將于未來4年內(nèi)上市。

國內(nèi)3類新藥的開發(fā)已日趨成熟，并為企業(yè)帶來可觀的利潤。由于3類新藥開發(fā)風(fēng)險和成本較1.1類新藥小，3.1類新藥開發(fā)申報競爭激烈。3類新藥雖然是仿制藥，但享有國家法律規(guī)定的政策紅利。3.1類藥物有4年新藥監(jiān)測期，3.2、3.3類也有3年新藥監(jiān)測期。新藥監(jiān)測期意味著，未到期前國家藥監(jiān)局不受理進口和國產(chǎn)的注冊申請，兼顧「首仿」和「新藥」頭銜的3類藥品具有廣闊的市場前景。醫(yī)藥企業(yè)也將其視作一種保護期非常重視首仿藥物的開發(fā)。正大天晴、豪森、恒瑞、海正等傳統(tǒng)研發(fā)強隊依舊是首仿領(lǐng)先的企業(yè)，而癌癥、心腦血管等大病領(lǐng)域以及單抗藥物依舊是企業(yè)首仿競爭的主要陣地。

一、中國創(chuàng)新藥和三類藥的審核要求，審評周期、審批速度

目前化學(xué)藥物是中國制藥企業(yè)的主要研發(fā)領(lǐng)域。根據(jù)CDE數(shù)據(jù)，近三年化學(xué)藥品的申請受理量以每年7.5%的速度逐年增加。CDE面臨的審批任務(wù)日見加重，藥企間的審批競爭也日漸激烈。在CDE的審批速度和審批量一定的情況下，制藥企業(yè)能否對優(yōu)良產(chǎn)品進行開發(fā)并獲得藥品批文關(guān)系到企業(yè)的發(fā)展和布局。了解新藥和仿制藥的審批規(guī)律能夠幫助企業(yè)更好的做產(chǎn)品研發(fā)布局。

圖表 1：2010至2013 CDE各年度受理審批任務(wù)情況

其中，根據(jù)CDE2013年度藥品審評報告，化學(xué)藥品的注冊受理量和批準量是三種注冊類型中數(shù)量最多，而中藥和生物藥相對較少。

圖表 2：2013年批準上市藥物情況

圖表3：化學(xué)藥、中藥、生物制品的注冊種類及其百分比例

統(tǒng)計2013年CDE對各類化學(xué)藥品審批的比例，化學(xué)仿制藥和化學(xué)新藥以50%及24.3%的比例占化學(xué)藥物審批的七成以上。而化學(xué)新藥及改劑型化學(xué)藥物約為總審批數(shù)的四分之一。鑒于化學(xué)創(chuàng)新藥物和3.1類新藥在企業(yè)產(chǎn)品布局中的關(guān)鍵作用，我們將分別研究化學(xué)創(chuàng)新藥物和3.1類新藥的審批周期和審批時間。

1、“1.1類新藥”和“3.1類新藥”的技術(shù)審評時間

技術(shù)審評時間是指理論上藥品進入CDE開始進行審評到得到批復(fù)結(jié)果所需要的時間。需要的不同類型藥物申請在CDE中技術(shù)審評時間在《藥品注冊管理辦法》有相關(guān)規(guī)定，如下圖所示：

圖表4：CDE不同申請所需時間圖

按《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，1.1類新藥和3.1類新藥都是按照新藥的技術(shù)審評程序分新藥臨床試驗申請和新藥生產(chǎn)申請進行審評的。按照工作日計算，1.1類新藥和3.1類新藥的臨床申請技術(shù)審評時間和新藥生產(chǎn)申請技術(shù)審評時間分別為4個半月和7個半月(特殊審批程序的新藥另行規(guī)定如下圖所示)。而實際上1.1類新藥和3.1類新藥無論在臨床申請還是在生產(chǎn)申請上都需要花費數(shù)年的時間，由這個時間差別可以看出新藥審批的大部分時間花費在排隊等待的時間上了。等待時間常常與申報數(shù)量和藥品審評中心的審評效率等因素相關(guān)。

圖表5：不同類型新藥技術(shù)審評所需時間圖

2、 1.1類新藥和3.1類新藥的審評時間

2013年化學(xué)藥物NDA申請總數(shù)為290個，批準168例;ANDA申請總數(shù)為2427個，批準360例。2013年CDE審批中，NDA批準數(shù)量為受理量的57.9%，而ANDA的批準量占受理量的14.8%。1.1類新藥和3.1類新藥主要分別以NDA和ANDA的形式申請的。由此可見，1.1類新藥和3.1類新藥申請都有一定的積壓，3.1類藥的申請積壓尤為明顯。

圖表6：2013年化藥受理情況圖

受理量大和獲批量小的矛盾首先也表現(xiàn)在NDA和ANDA的審評等待時間在逐步延長的趨勢上。下圖是2012-2013年間不同申請類型近年等待時間統(tǒng)計，NDA的等待時間以每年以1個月的時間延長，而ANDA的等待時間每年平均需要延長10個月。1.1類新藥和3.1類新藥審批周期的不斷延長已成為新藥審批的新常態(tài)。

圖表7：不同申請各年度等待時間表

2.1 、“1.1類新藥”的審評時間

根據(jù)丁香園INSIGHT- China Pharma Data數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，2011-2014年獲得批準的1.1類新藥中，申報臨床的平均審評時間為14個月(1年2個月)，總體趨于穩(wěn)定;申報生產(chǎn)的平均審評時間為29個月(2年5個月，以獲得生產(chǎn)批件為準)，2014年審評時間增加到了42個月(3年半的時間見圖1)，遠超于總體平均水平。1.1類新藥申請臨床和申請上市的平均審評時間共為3年7個月。

圖表8：1.1類新藥平均審評時間

1.1類新藥的開發(fā)具有風(fēng)險大、周期長的特點，跟蹤近年批準的1.1類新藥審批歷程可以看到：10個1.1類新藥中從申請臨床到上市獲批，最長的花了10年，最短的花了4年，平均7.5年。申請臨床的審批和申請上市的審批幾乎占據(jù)整個藥物研發(fā)時間的一半。另外，就申報上市而言，申報上市時間最快的是浙江貝達的鹽酸?？颂婺?，為10個月;最慢的是蘇州二葉的阿德福韋酯，歷時64個月。

圖表9：2011-2014年10個1.1類新藥研發(fā)周期表

2.2 、“3.1類仿制藥”的審評時間

我們對2011年-2014年獲得批準的3.1類新藥進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)3.1類新藥申報臨床的平均審評時間為27個月(2年3個月)，申報上市的平均審評時間為34個月(3年10個月);申報臨床的審批時間逐年持續(xù)增加，總體水平是1.1類新藥審評時間的近2倍;而申報上市的審批時間總體也呈增加趨勢，且2014年的平均審評時間與1.1類新藥的審評時間一致，為42個月(如下圖所示)。按平均計算，3.1類新藥在申報臨床和申報上市的時間為61個月(5年1個月)，而2014年的平均時間為70個月(5年10個月)，可見3.1類新藥的申報耗時非常長。

圖表10：3.1類新藥平均審評時間

3.1類的搶仿申報像一場長跑，最終哪家能首先獲得生產(chǎn)批件，考驗著廠家的判斷力和實力，另外還需要審評政策的不斷進步。

3、“1.1類新藥”及“3.1類新藥”審評趨勢

1.1類新藥申請臨床審評平均時間需要1年2個月，申請上市平均時間需要2年5個月;3.1類新藥申請臨床審評平均時間需要2年3個月，申請上市平均時間需要3年10個月。而統(tǒng)計的1.1類新藥從申請臨床開始到獲得生產(chǎn)批件平均時間是7.5年，3.1類新藥需要的時間稍長約為8年的時間。1.1類新藥的研發(fā)受自身臨床療效等因素的影響風(fēng)險較大，項目需要持續(xù)跟進才能較好的預(yù)測其上市日期。國內(nèi)3.1類新藥需要做驗證性臨床及生產(chǎn)報批，研發(fā)風(fēng)險較小，企業(yè)也較熱衷于申報，但CDE排隊審批壓力較大。據(jù)CFDA官方統(tǒng)計的3類藥的排隊時間是33個月，但是目前的審批量仍然少于申請量，大概以每年增加4個月的速度延長也就是八年后的排隊時間將延長至56年，加上做驗證性臨床和審批的耗時，所以一般國內(nèi)企業(yè)會提前10年對3.1類新藥進行立項，提前八年進行申報。這一策略是CFDA和藥企間時間平衡的結(jié)果。

二、國內(nèi)目前創(chuàng)新藥和三類藥在批的分別有哪些?哪些可能是重磅產(chǎn)品，產(chǎn)品競爭環(huán)境(即申報研究的企業(yè)數(shù)量多少)?

CDE數(shù)據(jù)顯示，2014上半年新申報的化藥新藥注冊申請以受理號計多達1129個，創(chuàng)下歷史新高，較去年同期相比增幅達43%。2012年至2014年是1.1類新藥和3.1類新藥申請增長速度最快的階段。在2012至2014年3.1類新藥申請上半年同期增長率高達50%。而2013年上半年1.1類新藥申請也已經(jīng)增長到近100個。如下圖所示：

圖表11：2010-2014各年度上半年化學(xué)新藥受理情況

查詢CDE和CFDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)，統(tǒng)計了國內(nèi)目前創(chuàng)新藥和三類藥的在批項目。2014年1月到11月，化藥1.1新藥臨床申請共141個(以受理號計，下同)，涉及51家企業(yè)的59個品種;化藥1.1新藥上市申請2個品種，申請態(tài)勢良好。

1、申請臨床和申請生產(chǎn)在批的1.1類藥物

統(tǒng)計2014年1月到11月1.1類新藥臨床申報數(shù)據(jù)，江蘇恒瑞和兆科藥業(yè)以3個化藥1.1類新藥品種申報臨床，并列申請量榜首;廣東東陽光藥業(yè)、江蘇豪森和中國科學(xué)院上海藥物研究所分別有2個1.1類新藥品種申報臨床。江蘇恒瑞申報的SHR3680、SHR6390均是抗腫瘤藥，而SHR4640為治療痛風(fēng)藥物。

圖表12：1.1類新藥申請臨床數(shù)量榜

另外，2014年值得關(guān)注的1.1類新藥臨床申請有：科倫藥業(yè)的注射用頭孢妥侖磷酸鈉、哥禮生物科技的ASC08片(Danoprevir)、東陽光的磷酸依米他韋膠囊等。東陽光的NS5A抑制劑磷酸依米他韋膠囊1.1類新藥申請已處于在審批狀態(tài)，預(yù)計明年會得到批復(fù)結(jié)果。統(tǒng)計1.1類新藥臨床申請品種可以看出，抗腫瘤藥物、抗感染及糖尿病依然是各制藥企業(yè)的重要研究對象，2014上半年申報的化藥1.1類新藥品種中，抗腫瘤藥物占據(jù)總臨床申請量的三分之一，抗感染藥物(包括抗病毒藥物及抗細菌感染藥物)為總臨床申請量的五分之一，糖尿病藥物為臨床申請量最多的單項疾病。

圖表13：2014年1.1類新藥臨床申請治療領(lǐng)域分布

截至2014年11月，目前有4個1.1類新藥申報生產(chǎn)，其中2014年申請的分別是紅日藥業(yè)的對甲苯磺酰胺和銀谷制藥的苯環(huán)喹溴銨。根據(jù)CDE數(shù)據(jù)，奈諾沙星由太景生物科技從寶潔公司引入并進行開發(fā)的新一代抗生素，該藥正在在美國進行臨床II實驗并在已在臺灣獲得批準用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎(CAP)。西達本胺的上市申請已經(jīng)受理，有望于近兩年上市。對甲苯磺酰胺用于瘤內(nèi)局部注射，CFDA是否有膽氣批準該藥以及醫(yī)生是否樂意使用該藥是個問題。而銀谷制藥的苯環(huán)喹溴銨的適用人群較廣，但相比于外企的多種二聯(lián)療法治療COPD可能沒有療效優(yōu)勢。

圖表14：1.1類新藥申報生產(chǎn)項目

2、申請臨床2014年獲批和申請生產(chǎn)2014年獲批的1.1類藥物

截至2014年11月，共有28個化藥1.1類新藥品種獲得臨床批件，涉及26家企業(yè)?？鼓[瘤依然是1.1類新藥臨床獲批最多的領(lǐng)域，慢性肝炎病(乙肝和丙肝)的治療也有2個藥物獲得臨床批準，另兩個慢性疾病(糖尿病和高血壓)也分別得到2個臨床批件。

圖表15：2014年1.1類新藥臨床申請治療領(lǐng)域分布

圖表16：申請臨床2014年獲批的1.1類新藥

江蘇恒瑞及江蘇豪森獲批2個臨床申請，數(shù)量領(lǐng)先其他企業(yè)。其中有3個品種原為上市申請，但最后并未被批準上市，而是發(fā)送了臨床批件，還需繼續(xù)進行臨床試驗，這三個品種分別是江蘇豪森的甲磺酸氟馬替尼，遼寧藍天制藥有限公司的丁磺氨酸，河北醫(yī)科大學(xué)的蔗糖凝膠。江蘇恒瑞在2014年5月同時獲得了2個1.1類品種的臨床批件，分別是環(huán)咪德吉和呋格列泛，環(huán)咪德吉為Hedgehog抑制劑(專利WO2012088411)，可用于胃癌和肺癌的治療，國外類似藥物vismodegib已上市，用于治療基底細胞癌;呋格列泛為GPR40激動劑(專利WO2013104257)，作為fasiglifam類似物可治療II型糖尿病，但國外類似藥物fasiglifam (TAK-875)因肝毒性較大而撤銷臨床，呋格列泛有望升級為first-in-class，其臨床表現(xiàn)值得關(guān)注。江蘇豪森獲批的分別是靶向抗腫瘤藥甲磺酸氟馬替尼(片劑及原料藥)和HS-10182(片劑及原料藥)。其中甲磺酸氟馬替尼是在伊馬替尼基礎(chǔ)上研發(fā)的新一代慢性粒細胞白血病治療藥，相比一線藥物伊馬替尼，氟馬替尼可較好解決耐藥性問題。甲磺酸氟馬替尼原為上市申請，但最后并未被批準上市，而是發(fā)送了臨床批件，還需繼續(xù)進行臨床試驗。HS10182 是 EGFR/HER2 抑制劑，可能用于肺癌。

圖表17：1.1類新藥申請臨床數(shù)量榜

東陽光藥業(yè)的1.1類新藥NS5A抑制劑依米他韋(Yimitasvir)11月臨床獲批。近年，其在病毒感染、腫瘤領(lǐng)域中有一定突破，查詢其1.1類在研如下在研藥物如下，其重點研發(fā)項目為莫非賽定已進入中國II臨床試驗階段：

圖表18：東陽光藥業(yè)在研的1.1類新藥

山東軒竹的抗高血壓藥物泰樂地平和浙江華海的第三代抗腫瘤光敏劑HPPH的也都獲得臨床批件。

截至2014年11月，恒瑞的1.1類新藥阿帕替尼申報上市獲批，這是恒瑞繼艾瑞昔布之后又一個1.1.類新藥。阿帕替尼(商品名艾坦)靶向抑制VEGFR，可用于胃癌和肝癌的治療。該藥2007年4月獲批1.1類新藥臨床，4年4個月后申請上市，從獲批臨床到獲批上市花費了8年7個月的時間。

3、 申請臨床在批和申請生產(chǎn)在批的“3.1類藥物”

3.1類新藥，即已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。3類新藥雖然是仿制藥，但卻是法律意義上的新藥。3.1類藥物有4年新藥監(jiān)測期，3.2、3.3類有3年新藥監(jiān)測期，而3.4類藥物僅增加新的適應(yīng)癥，沒有新藥監(jiān)測期。新藥監(jiān)測期意味著，未到期前國家藥監(jiān)局不受理進口和國產(chǎn)的注冊申請，因此企業(yè)也將其視作一種保護期。兼顧「首仿」和「新藥」頭銜的3類藥品具有廣闊的市場前景，國內(nèi)仿制藥研發(fā)一般會提前十年立項，提前八年申報以爭取到申報的前列。據(jù)CFDA官方統(tǒng)計的3類藥的排隊時間是33個月，首仿藥申請數(shù)量激增，也是今年上半年新藥申請快速增長的最主要因素。目前的審批量遠少于申請量的矛盾也使得國內(nèi)3.1類新藥的申請競爭異常激烈。

來自CDE的數(shù)據(jù)顯示，正大天晴、豪森、恒瑞、海正等傳統(tǒng)研發(fā)強隊依舊是首仿領(lǐng)先的第一梯隊，癌癥、心腦血管等大病領(lǐng)域以及單抗藥物依舊是首仿藥物主要陣地。根據(jù)CDE數(shù)據(jù)統(tǒng)計了國內(nèi)化學(xué)仿制藥領(lǐng)先的醫(yī)藥企業(yè)，正大天晴、豪森及恒瑞在2004-2014仿制藥前三獲批上及2011-2014仿制藥前三申報數(shù)量上都具有優(yōu)勢。齊魯醫(yī)藥、石藥集團、科倫藥業(yè)在3.1類藥物上的研發(fā)也頗具實力。

圖表19：企業(yè)化學(xué)藥物仿制藥研發(fā)實力對比

圖表20：國內(nèi)化學(xué)仿制藥領(lǐng)先的三家企業(yè)仿制藥研發(fā)表

一場由本土企業(yè)展開的新一輪首仿藥搶仿“圍剿”原研產(chǎn)品的陣勢也已經(jīng)完全拉開。醫(yī)藥企業(yè)會根據(jù)原研藥物中國到期時間，制定相應(yīng)的研發(fā)策略。一般仿制藥研發(fā)會提前十年立項，提前八年申報以爭取到申報的前列。我們根據(jù)原研藥近三年中國到期藥物國內(nèi)前三家申報臨床的廠家進行了統(tǒng)計，正大天晴、豪森、恒瑞等企業(yè)仍然走在仿制藥研發(fā)前列。

4、 申請臨床獲批和申請生產(chǎn)獲批的3.1類藥物

4.1 申請臨床獲批的3.1類藥物

2014上半年，CFDA共批準化藥3.1類新藥臨床申請74件，與去年同期相比有所增加。由于品種較多，本文根據(jù)丁香園INSIGHTChina Pharma Data數(shù)據(jù)庫的品種篩選系統(tǒng)，截至目前(2014年11月24日)，我國已批準臨床、尚未申報上市的3.1 類獨家品種有11個，涉及10家企業(yè)(見下表)。獲批臨床的3.1類獨家申報品種數(shù)量不如預(yù)期，這些品種分布在關(guān)節(jié)炎、抗感染、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及腫瘤解毒劑等小眾治療領(lǐng)域。

圖表21：1.1類新藥申請臨床數(shù)量榜

4.2、 近年申請上市獲批的3.1類藥物

3.1類新藥在做臨床時及申請上市前，若國外原研藥物進入中國則國內(nèi)企業(yè)只能按照6類新藥進行上市申請，但搶先進入仿制藥上市的前三仍然具有很大的市場利好。今年廣州白云山的金戈于2014年7月底獲批生產(chǎn)，于10月底正式上市，成為國內(nèi)第一家仿制生產(chǎn)西地那非(萬艾可)的廠家，。另外我們統(tǒng)計2011-2014年國內(nèi)企業(yè)仿制藥前三獲批的企業(yè)和品種，上市品種獲批比較多的廠家依然是正大天晴、豪森藥業(yè)及恒瑞等研發(fā)實力較強的企業(yè)。

圖表22：近年申請上市獲批的3.1類藥物

5、 重磅產(chǎn)品及競爭環(huán)境預(yù)計

目前和未來5年內(nèi)，腫瘤和一系列心血管慢性疾病如II型糖尿病、高血壓仍將是醫(yī)療解決的重點領(lǐng)域。其中II型糖尿病市場在2015年至2020年間年復(fù)合增長率預(yù)計達7%，而治療乳腺癌病人所需要的市場將按13%的速度增長。

圖表23：目前市場規(guī)模前10的治療領(lǐng)域

而國內(nèi)的1.1類藥物的開發(fā)還在起步階段，但國內(nèi)前沿企業(yè)的藥物研發(fā)也初見成效。仿制藥物進入仿制前三一直是藥企藥品仿制研發(fā)的追逐點，這也是導(dǎo)致近年首仿藥申請數(shù)量激增的原因。下面對重點的幾個領(lǐng)域進行介紹：

5.1、 糖尿病領(lǐng)域

目前糖尿病領(lǐng)域中，國內(nèi)外研發(fā)最熱門的當(dāng)數(shù)格列汀類藥物(DPP4抑制劑)。目前我國已上市的列汀類藥物有默沙東的西格列汀、諾華的維格列汀、施貴寶的沙格列汀、勃林格殷格翰的利格列汀以及武田制藥的阿格列汀。

其中，市場表現(xiàn)最好的是西格列汀，2013年國內(nèi)16個重點城市樣本醫(yī)院中西格列汀用藥金額已達到2980萬元，且在糖尿病藥物銷售額的前列。西格列汀化合物2022年專利到期，國內(nèi)企業(yè)申報仿制的前三家為四川科倫、石藥集團、江蘇豪森三家。

圖表24：目前臨床獲批的治療糖尿病新藥

5.2 、抗腫瘤藥物

抗腫瘤藥物一直是制藥公司研發(fā)及銷售的重點領(lǐng)域。羅氏憑借其豐富的產(chǎn)品種類(包括阿瓦斯丁/貝伐珠單抗、美羅華/利妥昔單抗、赫賽汀/曲妥珠單抗、特羅凱/厄洛替尼、希羅達/卡培他濱等)，其抗腫瘤藥物市場規(guī)模占全球抗腫瘤藥市場總額的27.7%，在國內(nèi)羅氏的抗腫瘤藥物市場份額也較大。國內(nèi)目前1.1類新藥及仿制藥中抗腫瘤藥物熱點是替尼類藥物。

國內(nèi)1.1類抗腫瘤藥物研發(fā)成功并在市場中獲得成功屈指可數(shù)。國內(nèi)成功上市的我國第一個自主研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑?？颂婺崾怯烧憬愡_藥業(yè)藥業(yè)開發(fā)，2013年銷售額達到4.75億RMB。深圳微芯生物的西達本胺(愛普莎)也申請了上市，預(yù)計將于明年上市。江蘇恒瑞胃癌藥物阿帕替尼也在11月份上市，未來非常具有市場潛力。恒瑞的其他在研藥物有法米替尼、烏咪德吉、吡咯替尼、環(huán)咪德吉法、SHR3680、SHR639、及HAO472。米替尼處于II期臨床 開發(fā)階段，烏咪德吉、吡咯替尼處于I期臨床開發(fā)、，環(huán)咪德吉、雄激素受體抑制劑SHR3680、CDK4/6抑制劑SHR6390、冬凌草甲素衍生物HAO472獲得臨床批件。

抗腫瘤藥物仿制藥市場上國內(nèi)企業(yè)收獲可觀。國內(nèi)市場領(lǐng)先的要數(shù)恒瑞和豪森。恒瑞有兩個產(chǎn)品在2013年銷售額超過10億，4個產(chǎn)品銷售額上億，其中注射用奧沙利鉑通過美國FDA認證。豪森也有超過2個產(chǎn)品銷售額上億。另外抗癌藥物首仿較多的企業(yè)浙江海正、齊魯醫(yī)藥、正大天晴、山東新時代及雙鶴在國內(nèi)抗腫瘤領(lǐng)域也有較強實力。

5.3 心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和肝炎治療領(lǐng)域

心血管疾病和慢性肝炎多為慢性病，這一系列藥物需要長期服用以維持健康，開發(fā)獨家品種能是醫(yī)藥企業(yè)獲得一定的優(yōu)勢。

圖表25：2013年銷售達5千萬以上的首仿類抗腫瘤藥

5.3 心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和肝炎治療領(lǐng)域

心血管疾病和慢性肝炎多為慢性病，這一系列藥物需要長期服用以維持健康，開發(fā)獨家品種能是醫(yī)藥企業(yè)獲得一定的優(yōu)勢

表26：心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和肝炎治療領(lǐng)域獲得獨家臨床批文的藥品

6、新藥預(yù)測

目前國內(nèi)藥企1.1類新藥的開發(fā)已起步并初具規(guī)模。我們對目前在已申請上市和在臨床階段的1.1類藥物的進行評價。

目前已經(jīng)申報生產(chǎn)的1.1類新藥中，奈諾沙星和西達本胺有較大希望上市。奈諾沙星由太景生物科技從寶潔公司引入并進行開發(fā)的新一代抗生素，該藥在美國正處于臨床II中而在臺灣已經(jīng)批準上市用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎(CAP)。該藥目前已處于生產(chǎn)申請在審批狀態(tài)，有望于2015年上半年上市。西達本胺是由深圳微芯開發(fā)的HDAC抑制劑，用于治療非霍奇金淋。CDE數(shù)據(jù)顯示，該藥已經(jīng)處于生產(chǎn)申請在審批階段，有望于2015年下半年上市。

臨床階段的在研1.1類新藥值得關(guān)注的有：處在III臨床階段的江蘇恒瑞的瑞格列汀，江蘇豪森的聚乙二醇洛塞那肽，正大天晴的替諾福韋雙特戊酯;處在臨床II期的東陽光莫非賽定，上海和記黃埔醫(yī)藥的沃利替尼，江蘇恒瑞的法米替尼。DPP-4抑制劑瑞格列汀、GLP-1類似物聚乙二醇洛塞那肽的補充申請最遲的以于2013年獲批，臨床順利條件下預(yù)計將于未來4年內(nèi)上市。

三、國內(nèi)哪些企業(yè)創(chuàng)新藥或者三類藥是領(lǐng)先的，產(chǎn)品線分別有哪些產(chǎn)品，目前大致進度，預(yù)計什么時間能進入釋放期?

新藥創(chuàng)新已經(jīng)也繼續(xù)會是我國制藥行業(yè)的追逐點，那些創(chuàng)新且具有市場潛力新藥的獲批與否也將成就醫(yī)藥企業(yè)的漲跌沉浮。國內(nèi)企業(yè)醫(yī)藥研發(fā)上的創(chuàng)新主要在體現(xiàn)在創(chuàng)新藥物和三類藥物(或首仿藥物上)。下面我們對目前在化學(xué)1.1類新藥和3.1類新藥項目上領(lǐng)先的企業(yè)做一個統(tǒng)計。

表27：國內(nèi)企業(yè)1.1類藥物申請數(shù)一欄(含1.1類新藥臨床申請，上市申請)

國內(nèi)的1.1類藥物的開發(fā)還在起步階段，但國內(nèi)前沿企業(yè)的藥物研發(fā)也初見成效。國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)中，1.1類研發(fā)實力較強的企業(yè)是江蘇恒瑞，近年已有2個1.1類新藥。江蘇豪森、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、貝達藥業(yè)等企業(yè)都有1個1.1類新藥成果。但對于1.1類新藥，中國企業(yè)目前普遍模式并不是原創(chuàng)新藥，而是開發(fā)Me-too藥，即通過對已驗證靶點有活性的化合物進行結(jié)構(gòu)修飾而獲得專利，并通過臨床開發(fā)成為所謂的獨家新藥，這在很多時候是一種昂貴的成效較低的勞動。而目前上市的化學(xué)類1.1類新藥有些產(chǎn)品銷售一般，比如恒瑞自主研發(fā)的第一個1.1類新藥艾瑞昔布2011年上市，針對的是關(guān)節(jié)炎這種大適應(yīng)癥，銷售額只有3500萬人民幣。

3.1類藥物有4年新藥監(jiān)測期，3.2、3.3類有3年新藥監(jiān)測期。新藥監(jiān)測期意味著，未到期前國家藥監(jiān)局不受理進口和國產(chǎn)的注冊申請，兼顧「首仿」和「新藥」頭銜的3類藥品具有廣闊的市場前景。企業(yè)也將其視作一種保護期非常重視首仿藥物的開發(fā)。正大天晴、豪森、恒瑞、海正等傳統(tǒng)研發(fā)強隊依舊是首仿領(lǐng)先的企業(yè)。

圖表28：企業(yè)化學(xué)藥物仿制藥研發(fā)實力對比

下面我們對部分在創(chuàng)新藥物和三類藥物上領(lǐng)先的企業(yè)做一些介紹：

1、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司(Hengrui Medicine，SH：600276)

恒瑞是傳統(tǒng)化藥企業(yè)轉(zhuǎn)型做新藥的典范。先后從Eli Lilly 引進了鄭玉群(Lilly前CSO)、張連山(Lilly前Research Advisor)等高端人才，目前已經(jīng)在建立期完善的新藥研發(fā)體系。恒瑞2013年研發(fā)投入 5.63 億 RMB，在各新藥靶點的跟進速度基本在全國前列，新藥IND申請數(shù)量已經(jīng)蟬聯(lián)榜首多年。另外恒瑞的制劑開發(fā)也是國內(nèi)領(lǐng)先，緩釋制劑、脂質(zhì)體、口溶膜、口腔崩解片、吸入粉劑、鼻噴劑、滴眼液等方面都有不錯的技術(shù)基礎(chǔ)。

目前，恒瑞已上市1.1類新藥有兩個，在研1.1類新藥有17個2011年恒瑞上市了首個自主研發(fā)新藥艾瑞昔布，未能很快打開市場，累計銷售額僅 3000萬RMB。目前胃癌藥物阿帕替尼已上市，預(yù)計市場規(guī)模將達10億級別，另外瑞格列汀、法米替尼等處于后期開發(fā)階段，早期研發(fā)項目包括 TPO 受體激動劑、 EGFR/HER2 抑制劑、 PI3K/mTOR 抑制劑、 CDK4/6 抑制劑、SGLT2 抑制劑、雄激素受體拮抗劑、GPR40 激動劑、Hedgehog 抑制劑、JAK 抑制劑、PPAR抑制劑，生物制品主要是長效胰島素 SHR0302 和抗體偶聯(lián)藥物SHR-A1201。

恒瑞已獲批仿制藥前三的有7個產(chǎn)品，17個仿制在研藥物進入仿制藥物前三。在仿制藥產(chǎn)品中抗腫瘤藥物有較高銷售額。

圖表29：恒瑞醫(yī)藥1.1類新藥及仿制藥前三藥物一覽

2、四環(huán)醫(yī)藥(HK：00460)

四環(huán)醫(yī)藥控股集團有限公司2010年10月28日在香港交易所主板上市，旗下有11個子公司，其中，全資子公司山東軒竹為四環(huán)醫(yī)藥于2012年以 7720萬元收購黃振華及蔡軍持有的 40% 股權(quán)而得。2010 年至今申報了艾帕培南、哌諾沙星、安納拉唑、依格列汀、百納培南、泰樂地平、哌羅替尼、加格列凈等8個 1.1 類新藥，雖然數(shù)量眾多但以老靶點為主，創(chuàng)新程度略低于恒瑞。

圖表30：山東軒竹醫(yī)藥1.1類新藥申報項目匯總

另外今年10月6日四環(huán)醫(yī)藥與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院簽署協(xié)議，合作開發(fā)抗埃博拉病毒藥物 jk05，獲得該藥物的產(chǎn)權(quán)和經(jīng)營權(quán)。

3、復(fù)星醫(yī)藥(SH：600196 / HK：02196)

復(fù)星是一家以資本運作見長的公司，復(fù)星醫(yī)藥的產(chǎn)品線專注于肝病、糖尿病、結(jié)核病、臨床診斷產(chǎn)品等治療領(lǐng)域。其子公司重慶復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥研究有限公司申報的1.1類新藥苯甲酸復(fù)格列汀，2013年9月13日獲得臨床批件，除了已上市的維格列汀和沙格列汀以外，復(fù)格列汀是第4 個獲批臨床的DPP4 抑制劑。2013年9月復(fù)星宣布將DPP-4抑制劑復(fù)格列汀和pan-HER 抑制劑以3.88億歐元轉(zhuǎn)讓給希臘SELLAS，10月以2500萬元價格賣個深圳信立泰藥業(yè)苯甲酸復(fù)格列汀在中國大陸區(qū)內(nèi)的獨家開發(fā)和市場權(quán)利。

4、海正藥業(yè)(SH：600267)

2013 年海正研發(fā)投入4.8億，研發(fā)投入較高。海正開發(fā)的1.1 類新藥有海澤麥布、海博非明、光敏劑 HPPH、AD-35、PEG-SN38、人參皂苷 C-K，未見有開發(fā)至后期的1.1類新藥。

圖表31：浙江海正藥業(yè)1.1類新藥及仿制藥前三藥物一覽

5、正大天晴

正大天晴是中國生物制藥的主要控股子公司， 建立了國內(nèi)效率最高的首仿研發(fā)流水線。2005年上市1.3類新藥異甘草酸鎂，用于肝病的輔助治療，至2011年累計銷售額18億。正大天晴申報的 1.1 類新藥不多，安羅替尼推進到了 II 期，研究的適應(yīng)癥有腎細胞癌、非小細胞肺癌、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌，舒布替尼還在I期。2013 年6月，正大天晴3000萬美元從 BioLineRx買入NS3/4A蛋白酶抑制劑 BL-8030，但此類靶點藥物較Sofosbuvir無優(yōu)勢，后續(xù)市場較難推廣。

圖表32：正大天晴1.1類新藥及仿制藥前三藥物一覽

6、新藥研發(fā)產(chǎn)品釋放期匯總

按照近年1.1類新藥申請上市需要3到4年的時間推算，對目前已經(jīng)申請生產(chǎn)的的部分藥物進行了預(yù)測。

圖表33： 1.1類新藥產(chǎn)品釋放時間表

(生物谷Bioon.com)

來源：新藥匯 2015-01-16