2009年美國國會通過“生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案“《Biologics Price Competition andInnovation Act (BPCIA)》，訂立了生物仿制藥上市的簡化程序，希望通過競爭來降低生物藥的價格。直至到2015年3月，美國FDA才批準了美國有史以來第一個真正意義上的生物仿制藥Zarxio(通用名：filgrastim-sndz)上市。

Zarxio由諾華旗下的山多士(Sandoz)公司開發(fā)，是安進公司Neupogen(非格司亭)的生物仿制藥。Neupogen最早在1991年獲得FDA批準用于治療5種情況的中性粒細胞減少(接受骨髓抑制劑化療的、接受誘導(dǎo)或鞏固化療的急性髓性白血病、接受骨髓移植的癌癥患者、接受自體外周血干細胞采集和治療的患者、以及患有嚴重的慢性粒細胞減少的患者)。

大多數(shù)重磅炸彈級生物藥物已經(jīng)上市至少12年，因此近些年專利將陸續(xù)到期，這些重磅炸彈級生物藥物良好的市場業(yè)績是生物仿制藥公司盯上他們的主要原因。例如，Apotex 聯(lián)手Intas制藥公司聯(lián)合開發(fā)了安進公司培非斯亭(Neulasta)的一種生物仿藥，并于2014年12月提交申請;Hospira公司已經(jīng)開發(fā)出一種重組人α促紅細胞生成素的生物仿制藥(安進公司專利藥商品名為Epogen，楊森公司專利藥商品名為Procrit)，并于2014年12月提交申請。山德士正致力研發(fā)重組人α促紅細胞生成素的生物仿制藥。

由于大批抗體藥物將要過期，因此抗體生物仿制公司對即將到來的抗體藥物的“專利懸崖”特別感興趣(見表1)。除了專利即將到期的英夫利昔單抗，AbbVie公司的阿達木單抗(修美樂)將于2016年專利到期，許多公司包括安進，山德士和印度Zydus Cadila公司在內(nèi)已經(jīng)開始研發(fā)各自的生物仿制藥，其中印度Zydus Cadila公司已經(jīng)在印度推出了阿達木單抗仿制藥Exemptia。基因泰克的貝伐單抗(阿瓦斯汀)可能在2019年專利過期，安進和Biocad已經(jīng)在研發(fā)相應(yīng)的生物仿制藥。基因泰克的乳腺癌治療藥物曲妥珠單抗(赫賽汀)也可能于2019年專利過期，安進，Actavis和Synthon三家公司共同開發(fā)生物仿制藥，分別為Biocad、Hospira、Celltrion。

表1 即將過期的抗體類生物藥物以及相關(guān)的生物仿制藥研發(fā)情況

隨著諾華生物仿制藥Zarxio的上市，是否意味著在美國生物仿制藥的大門已經(jīng)打開，生物仿制藥迎來了發(fā)展的春天呢?生物仿制藥進入美國市場前必須解決三個主要問題—監(jiān)管排他期、生物等效性的管理原則和專利排他期。BPCIA明確了生物仿制藥參比產(chǎn)品的監(jiān)管排他期，規(guī)定美國FDA在參比產(chǎn)品上市至少12年后才可以批準生物仿制藥上市。同時BPCIA還規(guī)定生物仿制藥需要具備生物等效性，美國FDA對生物等效性的評估是基于“生物仿制藥分析研究所得數(shù)據(jù)、動物實驗、一項臨床研究或多項臨床研究數(shù)據(jù)，包括免疫原性評估和藥物動力學和藥效學評估數(shù)據(jù)”。然而即使一個生物仿制藥可以滿足BPCIA的前兩項要求，它可能面臨著專利侵權(quán)訴訟的問題，專利侵權(quán)訴訟可能來自參比產(chǎn)品提供廠家或第三方廠家。

例如，盡管山德士的filgrastim-sndz被美國FDA批準為安進公司Neupogen(非格司亭)的生物仿制藥，但是安進公司宣稱Neupogen(非格司亭)有至少一個專利對它進行保護，在這兩家公司專利糾紛解決前可以阻止山德士的生物仿制藥進入市場(該專利將于2016年12月到期)。同樣，Celltrion公司希望獲得楊森(Janssen)公司英夫利昔單抗(Remicade)生物仿制藥的上市批準，但楊森宣稱Celltrion的生物仿制藥侵犯了其公司的6個專利(專利分別2015、2016、2018、2022、2023和2027年過期)。雖然BPCIA給出了解決專利糾紛的框架，但是迄今為止的所有專利侵權(quán)訴訟均源于生物仿制藥申請人試圖繞過BPCIA規(guī)定的復(fù)雜的信息交換和談判過程，并試圖回避披露生產(chǎn)研發(fā)過程中機密的要求。

隨著專利訴訟數(shù)量的增加，美國專利商標局面臨著越來越多的專利挑戰(zhàn)。生物仿制藥競爭者如果認為現(xiàn)有生物藥的專利并不具備新穎性和創(chuàng)造性，可以利用雙方復(fù)審程序(Inter Partes Review，IPR)提出專利無效的訴訟程序。生物仿制藥企業(yè)可以利用雙方復(fù)審程序(Inter Partes Review，IPR)對專利藥的核心專利和相關(guān)的同族“改善”或“選擇”專利提出無效訴訟，如果能成功生物仿制藥能更早的進入市場。由于核心專利申請時間最早因此專利過期最早，且核心專利有可能覆蓋了可以仿制的多個藥品，因此任何一家生物仿制藥公司都有動機去挑戰(zhàn)核心專利使其無效。一般來說生物仿制藥開發(fā)最深入、前期投入最多的公司利用雙方復(fù)審程序(Inter Partes Review，IPR)進行無效訴訟的可能性最大，而那些處于仿制早期的公司將采取觀望策略等待專利布局清晰之后，選擇合適的切入點投入大量資金研發(fā)自身的產(chǎn)品。

因此，生物仿制藥想順利上市，需要克服監(jiān)管排他期、生物等效性和專利排他期的各種相關(guān)問題，因此審批上市之路并不平坦。

www.PharmNet.com.cn　2015-05-18　新康界