米內網(研究員 lily-cha)隨著電視劇《嗨，老頭》在各大衛視的熱播，由老戲骨李雪健扮演的老年癡呆癥患者吸引了人們的視線，其入木三分的表演在博得觀眾同情的淚水的同時，也引發了人們對該病癥的關注。阿爾茨海默氏癥(AD)是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經精神癥狀和行為障礙。阿爾茨海默氏癥是最常見形式的老年癡呆癥，約占老年癡呆癥病例的60～80%。

圖1 2015年美國阿爾茨海默氏癥患者情況

(數據來自Alzheimer′s Association)

由于目前阿爾茨海默癥暫時無法治愈，只有采用藥物和非藥物治療來幫助緩解認知和行為癥狀。因此該疾病導致的死亡率也是很高的，由美國健康統計中心出具的阿爾茨海默癥年死亡率報告顯示，該疾病的死亡率保持在十萬分之25左右。

圖2 美國近十幾年來此類疾病的死亡率

由倫敦大學國王學院研究人員領導的國際小組曾經調研并公布了包括中國在內的多個發展中國家老年癡呆癥發病率的調查結果，結果顯示，這些發展中國家的老年癡呆癥發病率是以前認識的約兩倍，接近發達國家水平，有些甚至超過發達國家。這使那些認為老年癡呆癥在發達國家發病率高于發展中國家的人們感到吃驚。更令人意外的是，我國的癡呆癥患者有超過90%的病例未被發現。調查顯示，80%的中國人誤以為AD是衰老的一種典型表現，而世界平均水平只有59%的人存在這種錯誤的觀點。隨著世界人口老齡化加劇，老年癡呆癥正在成為一個主要的全球性公共衛生問題。中國由于人口基數大，也擁有龐大的癡呆癥患者，遺憾的是到目前為止，與癌癥等引起人們巨大的關注相比，該疾病依然是一個容易被忽視的疾病。

鑒于此類疾病無法治愈的現狀，FDA批準了兩類藥品來緩解患者的認知癥狀。一類是NMDA拮抗劑，代表藥品是美金剛。由于越來越多的證據顯示谷氨酸能神經遞質功能障礙(尤其是NMDA受體功能損害時)會表現出神經退行性癡呆的臨床癥狀和疾病進展;而美金剛可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導致的神經元損傷。因而廣泛應用于中重度老年癡呆癥伴有記憶功能障礙的患者。第二類為膽堿酯酶抑制劑，代表藥品為多奈哌齊、卡巴拉汀及加蘭他敏等，此類藥物通過防止乙酰膽堿的分解，使乙酰膽堿保持較高水平，支援神經細胞間的神經傳遞。在臨床上用于輕至中度阿爾茨海默氏癥的治療。

在我國治療神經系統的藥物歷來是外企的天下，米內網數據顯示，以上幾種處方藥市場占比，外企份額持續走高，國內企業在此領域還有很多功課要做。

圖3 上述藥物內外企市場占比

其實要做功課的不單單是我們，全球的醫藥工作者都在努力尋找能夠治愈癡呆癥的良方。然而投入產出的風險也是巨大的，據PhRMA統計，1998～2011年，十幾年的新藥研發戰績3勝101敗，失敗的慘淡迎面襲來。難道人類就此束手就擒了嗎，答案是否定的。禮來在自己投資超10億美元的單抗藥solanezumab III期失敗后，又投5億美元，押注阿斯利康AD新藥AZD3293，該藥是一種口服β-淀粉樣前體蛋白裂解酶抑制劑;然而令人心驚的是，據稱該藥成功率僅9%。難道禮來瘋了嗎，其實不然，目前專家傾向于這樣的認識，認為在疾病早期給予藥物干預，可能會是阿爾茨海默氏癥治療的鑰匙。因此如果押寶AZD3293成功，有可能其年銷售額將會達到50～100億美元。

鑒于目前市面上僅有寥寥幾種藥物獲批用于阿爾茨海默氏癥的對癥癥狀，且尚無一種能夠逆轉疾病進程;現實中巨大的醫療需求，加上來自新藥重磅銷售潛力的誘惑，瘋狂的還不只是禮來，百健艾迪同樣熱情澎湃，最近其單抗藥物BIIB037的臨床試驗結果顯示，該藥可減少患者大腦中β淀粉樣斑塊，并對認知具有積極的影響。消息一出，該公司股價飆升了10%。其實在此之前，為了在AD領域有所斬獲，去年百健艾迪與日本衛材達成合作，共同開發衛材管線中2種AD藥物(BACE抑制劑E2609和單抗BAN2401)和百健艾迪管線中2種AD藥物(單抗BIIB037和一種抗tau單抗)。大有咬定青山不放松，不達目的不罷休的勁頭。

然而現實總是在不經意間給人以當頭棒喝，最近知名研究機構梅奧診所的一項最新研究，指出導致阿爾茨海默氏癥的真正元兇是tau蛋白的異常積累，雖然β淀粉樣蛋白與認知功能衰退有關，但如果將兩者放在一起比較，tau蛋白才是壞分子。而百健艾迪的BIIN037及其他多數在研品種的靶點不巧就是β淀粉樣蛋白。

雖然AD藥物研發路途艱險且迷霧重重，但人類沒有放棄，并在摸索中前行。最近研究發現阿斯利康原來試驗失敗的腫瘤藥物AZD0530具有成為新型阿爾茲海默癥療法的潛力。研究人員發現AZD0530能夠拮抗一種名為FYN的酶，這種酶被認為能夠阻礙大腦細胞之間突觸連接的建立并影響到患者的記憶。

而近期英國的研究人員發現，一個已經通過人體安全測試的，但治療白血病失敗的藥物林妥珠單抗Lintuzumab，有可能是阿爾茨海默癥的克星。研究人員推測作為CD33抑制劑的林妥珠單抗，有可能可以激活遲緩的小膠質細胞，從而降低阿爾茨海默病的風險，甚至可以超越CD33基因變異帶來的保護作用。雖然上述研究重點仍然以清除淀粉樣蛋白β的聚集和死細胞為目的，正如阿爾茨海默氏癥協會科學倡議理事Dean Harley所說的，梅奧診所的研究并沒有降低β淀粉樣蛋白可能參與該疾病進展的思想高度。因此，在迄今為止人類還沒有準確掌握到阿爾茨海默癥治療機關的情況下，多方法研究及多靶標探索是必要的。

在我國，醫藥工作者同樣在AD藥物研發領域發憤圖強，上世紀九十年代我國自主開發的抗AD藥物石杉堿甲就是杰出的代表，石杉堿甲屬于生物堿類，來源于石杉科植物千層塔，對乙酰膽堿酯酶的選擇性，強于卡巴拉汀和多奈哌齊。臨床用于改善癡呆患者和腦器質性病變引起的記憶障礙等。早在幾年前中國中醫科學院、神威藥業、澳大利亞西悉尼大學共同在京簽署中醫藥國際合作重大項目“塞絡通膠囊國際多中心臨床研究合作協議”。將五類新藥“塞絡通膠囊” 在國際間開展治療血管性癡呆、老年性癡呆的臨床研究。試圖在AD治療領域摸索一條中藥國際化的新路。

總之，在AD治療藥物的探索之路上，人類不會退縮。“路漫漫其修遠兮 吾將上下而求索”，2000多年前屈原《離騷》中的名句，正是AD藥物研發的現實寫照。

米內網2015-04-13 來源：米內網