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字號 16

含多粘菌素E多藥聯合方案與其單藥方案的有效性和安全性meta分析-2013年會優秀論文二等獎

2014年07月25日

[摘要] 目的: 系統評價多粘菌素E與其它抗菌藥物聯合的聯合治療方案(以下簡稱聯合方案)與其單藥治療方案(以下簡稱單藥方案)的有效性和安全性。方法: 計算機檢索PubMed, Embase 和 Cochrane Library,查找其聯合方案與單藥方案的臨床對照研究文獻。檢索時限截至到2013年5月,按納入與排除標準篩選文獻,采用RevMan 5.0 統計軟件進行Meta分析。結果: 共納入14篇相關文獻,其中死亡率結果共納入5篇文獻,單藥方案的死亡率顯著大于聯合方案的死亡率[OR=2.30,95%CI (1.28, 4.13),P=0.005];臨床療效共納入11篇文獻,總體結果顯示,單藥方案優于聯合方案[OR=1.59,95%CI(1.03, 2.45),P=0.04],但亞組分析結果顯示,前瞻性研究中,單藥方案與聯合方案沒有顯著差異[OR=1.02,95%CI(0.53, 1.94),P=0.96];微生物結果共納入4篇文獻,結果顯示,單藥方案與聯合方案的微生物根除結果無顯著差異[OR=1.25,95%CI(0.66, 2.36),P=0.50];腎毒性結果共納入4篇文獻,聯合方案的腎毒性與單藥方案的無顯著差異[OR=0.90,95%CI(0.31, 2.61),P=0.85]。結論: 聯合方案在臨床結果和微生物根除結果與單藥方案相當,但在提高患者生存率上,多藥方案要優于單藥方案。多藥聯合治療不增加多粘菌素E的腎毒性。

[關鍵詞] 多粘菌素E;單藥治療;多藥治療;鮑曼不動桿菌;綠膿桿菌;Meta分析

The Efficacy and Safety of Colistin Combination Therapy vs. Monotherapy: A Meta-analysis

LUO Jing1 , LEI Zhao-jin1, LI Zhong-dong1,2

(1 Clinical School of Air Force, Anhui Medical University, Hefei 230032, China; 2 General Hospital of Air Force, PLA, Beijing, 100142 China)

[Abstract] Objective: To evaluate the efficacy and safety of colistin in combination with other antibacterials(combination therapy) and its monotherapy(monotherapy). Methods: We searched clinical trials on comparing combination therapy with monotherapy from the Cochrane Library, Pubmed and Embase up to May 2013. System analysis was conducted by RevMan 5.0 software. Results: 14 controlled studies met the inclusion criteria were included, of which 5 studies were included in mortality rate outcomes, 11 studies in clinical response outcomes, 4 studys in microbiological outcome and 4 studies in nephrotoxic outcomes. Monotherapy had a higher mortality rate than combination therapy(OR=2.30, 95%CI [1.28, 4.13], P=0.005). The overall clinical response of monotherapy was superior to combination therapy(OR=1.59, 95%CI [1.03, 2.45], P=0.04),but subgroup analysis about prospective study design showed that clinical response did not differ significantly between monotherapy and combination therapy (OR=1.02, 95%CI [0.53, 1.94], P=0.96). Microbiological eradication had not difference significantly between monotherapy and combination therapy (OR=1.25, 95%CI [0.66, 2.36], P=0.50) and nephrotoxicity had also not difference(OR=0.90,95%CI [0.31, 2.61,P=0.85). Conclusion: combination therapy in the clinical response and microbiological eradication is similar to monotherapy, but in survival rates better than monotherapy. Combination therapy does not increase the nephrotoxicity of polymyxin E.

[Keywords] colistin; monotherapy; combination therapy; Acinetobacter baumannii; Pseudomonas aeruginosa; meta-analysis

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.11 納入標準

①研究設計及研究對象:國外有關對多粘菌素E單藥和多藥的安全性和有效性相關的對照試驗。②病例與對照不受年齡、種族限制,語言限定于英文。③各文獻研究的問題和方法相似。④檢測標準統一,對結果的判斷界值一致。⑤對于重復報告、資料雷同的研究僅納入方法學較好的研究。⑤優先納入隨機和半隨機對照試驗,無論是否采用盲法或分配隱藏,若未能找到相關的隨機對照試驗,則納入非隨機同期對照試驗和回顧性病例對照。

1.12 排除標準

①沒有報道結果或是藥物副作用的文獻。②病例診斷標準不明確。③報道重復、質量較差等無法利用的文獻。

1.2 考察指標

1.2.1 各種原因引起的死亡率。

1.2.2 臨床結果 定義為消除或部分改善感染的癥狀和體征,如體溫下降、增多或減少的白細胞有所下降或上升、快速的呼吸頻率在一天內遞減、動脈血氣值和放射結果改善等。

1.2.3 臨床微生物根除結果 定義為在治療結束后,患者致病生物體根除。

1.2.4 腎毒性結果 定義為在正常腎功能患者中,增加血清肌酐值2mg/dL,或與基線值相比肌酐清除率下降50%;在發病前有腎功能損害的患者,肌酐提高50%,或與基線值相比肌酐清除率下降50%。

1.3 資料檢索

計算機檢索PubMed, Embase和 Cochrane Library,檢索時限截止至2013年5月,英文檢索詞包括Colistin、 Polymyxin E、 Colimycin、 Colisticin、 Colistin Sulfomethate、 Intravenous、Aerosolized、Nebulized、Inhaled、 Parenteral、 Intramuscular、Monotherapy、Combination。

1.4 文獻篩選及資料提取

兩名評價員獨立地對符合納入標準的臨床試驗進行資料提取,完成后進行交叉核對,如有分歧,通過雙方討論或請第三位研究者協助解決。根據提取的資料,總結每個納入研究的特征。資料提取內容包括:作者、發表年限、國家、樣本量、給藥方式、年齡等。

1.5 統計分析

采用RevMan 5.0 統計軟件進行Meta分析。以OR及其95%CI表示效應量。運用I²值評價異質性,若I²>50%,表明研究目標有明顯的異質性,采用隨機效應模型分析;若各組間無異質性,采用固定效應模型分析。若敏感性過大,則采用亞組或描述性分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果

初檢出相關文獻408篇,經逐層篩選后,最終納入14[11-24]篇文獻的研究。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

共有11[11-21]例研究納入臨床結果評價中;有4例研究[11][12][21][23]納入微生物結果評價中;6例研究[11][12][17][19][22][23]納入死亡率評價中,4例研究[13][17][19][21]納入腎毒性評價中。納入的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 Meta分析結果

2.3.1多粘菌素E單藥方案與聯合方案的死亡率對比

在納入的14篇文獻中共有7篇提及了單藥治療與多藥治療的死亡率結果對比,其中包含1篇前瞻性研究[11],6篇回顧性研究[12][17][19][21][22][23]。其中Falagas等[14]提到了多粘菌素單藥組與多藥組在并發癥、感染菌種上有顯著差異,故排除此文獻。最終有6篇文獻報道的研究納入分析。Meta分析結果顯示,各研究間異質性不明顯(P=0.77,I²=0%),故采用固定效應模型。結果顯示,多粘菌素E單藥方案死亡率顯著大于聯合方案的死亡率[OR=2.30,95%CI (1.28, 4.13),P=0.005],圖2。

在納入的6篇文獻中,Aydemir 等[11]和Simsef 等[12]是針對呼吸機相關肺炎的隨機對照研究,均報道了死亡率,單藥方案與多藥方案的死亡率結果無統計學差異[OR=1.48,95%CI (0.39, 5.59),P=0.56]。6篇文獻中,有2篇研究綠膿桿菌導致的感染[11][12],2篇研究肺炎克雷伯菌導致的感染[19][20]。結果為,多粘菌素E單藥方案治療綠膿桿菌與聯合方案在死亡率指標上相比,無統計學差異[OR=1.88,95%CI(0.88, 4.44),P=0.15],但治療肺炎克雷伯菌的死亡率有顯著差異[OR=3.88,95%CI (1.40, 10.73),P=0.009]。具體情況見表2。

圖2 多粘菌素E單藥治療與多藥治療的死亡率對比的森林圖

表2 多粘菌素E單藥治療與多藥治療的死亡率對比的亞組分析

2.3.2 多粘菌素E單藥方案與聯合方案的臨床療效對比

11篇文獻提及了單藥治療與多藥治療的臨床療效對比(n=590),5篇前瞻性研究[11][13][15][18][20]和6篇回顧性研究[12][14][16][17][19][21]。各研究結果間異質性不明顯(P=0.85,I²=0%)故采用固定效應模型。結果表明,單藥方案比聯合方案具有更好的臨床效果[OR=1.59,95%CI (1.03, 2.45),P=0.04],如圖3。漏斗圖分析顯示結果欠對稱,發表性偏倚的可能性尚不能排除,如圖4。

因納入的研究在方案設計、感染菌種和感染方式上有差異,為了更科學地描述兩者臨床結果,我們進行了亞組分析(表3)。結果為,當研究設計為前瞻性研究時,單藥方案療效與聯合方案的相當,沒有顯著差異[OR=1.02,95%CI(0.53, 1.94),P=0.96];當研究設計為回顧性研究時,單藥方案要顯著優于聯合方案[OR=2.26,95%CI (1.24, 4.15),P=0.008]。

納入臨床療效對比的11篇文獻中,有2篇文獻只針對綠膿桿菌的治療[8][9],5篇文獻針對鮑曼不動桿菌的治療[14][15][18][19][21],其余的文獻包含了多種菌種的感染。針對不同菌種感染的亞組分析見表2,從表2可見,對于綠膿桿菌的治療,單藥方案與聯合治療方案無顯著差異[OR=1.02,95%CI(0.45, 2.32),P=0.95];對于鮑曼不動桿菌的治療,單藥方案優于聯合方案,但無統計學差異[OR=2.00,95%CI (0.93, 4.30),P=0.08]。

納入的11篇文獻中有3篇文獻針對呼吸性相關肺炎引起的感染來進行研究[14-17],其它8篇文獻包含了傷口感染、尿道感染、血流感染等不同部位感染的研究。對于呼吸性相關肺炎的單藥與多藥方案的臨床療效對比見表3,結果表明,針對呼吸性相關肺炎的治療,多粘菌素的單藥方案與多藥方案在臨床療效上無顯著差異[OR=0.89,95%CI (0.43, 1.88),P=0.77]。

圖3 多粘菌素E單藥治療與多藥治療臨床療效對比的森林圖

圖4 多粘菌素E單藥治療與多藥治療臨床對比的漏斗圖

表3 多粘菌素E單藥治療與多藥治療臨床療效對比的亞組分析

2.33 多粘菌素E單藥方案與多藥方案的微生物根除結果對比

在納入的13篇文獻中共有4篇提及了單藥方案與多藥方案的微生物結果對比,2篇回顧性研究[12][21],2篇前瞻性研究[11][24]。各研究結果間異質性不明顯(P=0.62,I²=0%),故采用固定效應模型。結果顯示,單藥方案與多藥方案的微生物根除結果對比無顯著差異[OR=1.25,95%CI (0.66, 2.36),P=0.50]如圖5。

圖5 多粘菌素E單藥治療與多藥治療微生物療效對比的森林圖

2.34 多粘菌素E單藥方案與聯合方案的腎毒性結果對比

在納入的14篇文獻中,有4篇提及了多粘菌素單藥方案與聯合方案的腎毒性大小的對比,且都是回顧性病例研究,各研究結果間異質性不明顯(P=0.81,I²=0%),故采用固定效應模型。結果顯示,聯合方案的腎毒性與單藥方案的相比,無顯著差異[OR=0.90,95%CI (0.31, 2.61),P=0.85],見圖6。

圖6 多粘菌素E單藥治療與多藥治療腎毒性對比的森林圖

3 討 論

系統評價和Meta分析已被公認為客觀評價某一特定問題的最佳手段,通常視為最高級別的證據。本研究采用Meta分析的方法,系統、全面的收集了截止至2013年5月期間的關于多粘菌素E單藥方案與多藥方案的安全性與療效的研究,對14篇研究結果進行了合并,增加了樣本量,提高了檢驗效能,得出的結果更可靠。

隨著聯合治療方案的使用越來越廣泛,醫療界對于抗生素單藥和聯合治療革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌感染方面產生了越來越多的興趣,但一些學者也在質疑多藥治療的臨床優勢性、副作用、醫療費用等一系列問題[25-27]。對于耐藥菌感染的治療,特別是多粘菌素E單藥治療方案和聯合治療方案的選擇上,醫藥界同樣產生了濃厚的興趣。一些體外實驗研究表明多粘菌素與利福平、碳氫霉烯類、氨基糖苷類等藥物聯用時具有協同作用[28-31],如Timurkaynak 等[31]在體外實驗中利用五株鮑曼不動桿菌,證明了多粘菌素E與利福平具有協同作用;Cirioni 等[32]利用大鼠和小鼠敗血癥模型檢查多粘菌素E結合亞胺培南或利福平對銅綠假單胞菌的作用,結果顯示,與多粘菌素E單藥治療方案相比,這兩個組合在72小時內有著更強的殺菌性能,其中粘菌素/亞胺培南的組合可顯著降低死亡率。但是多粘菌素E單藥方案與聯合方案對比的相關臨床研究,數量少,且質量不高,一部分文獻是回顧性研究,我們在有限的條件內,整理出14篇有關于多粘菌素E單藥方案與聯合方案的臨床對比,用Meta分析的方法,對兩者療效做出科學的系統評價。

臨床結果包括臨床治愈和臨床改善,前者是指感染癥狀和特征消失,后者是指感染的癥狀和特征部分改善[11]。我們的研究結果表明,在臨床結果上多粘菌素的單藥方案優于聯合方案,但因納入文獻一部分為回顧性研究,盡管研究者在兩組的年齡、性別比、APACHE II 評分等指標上盡量保持一致,但仍然難做到研究背景的一致性。如Falagas 等[17]研究的兩組中感染菌種的患者比例不同,單藥方案組鮑曼不動桿菌感染的患者與綠膿桿菌感染的患者比例比多藥組的高。據報道[21]多粘菌素E針對綠膿桿菌的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)為2ug/ml,針對鮑曼不動桿菌的MIC為0.2ug/ml,多粘菌素E又是濃度依耐性藥物,這表明同一濃度下,根除綠膿桿菌更加困難一些。這也可能是導致Falagas 等[17]研究中單藥方案療效顯著優于聯合方案療效[12⁄14 (85.7%) vs 39⁄57 (68.4%)]的原因。再如Pintado等[16]對一些病情較輕的感染如呼吸道感染和外傷感染等使用單藥治療,而對較重感染采用多藥治療,因此,多粘菌素E單藥治療的臨床效果也就可能相應提高,從而對結果產生影響。為排除這些干擾,我們對結果進行了亞組分析,發現在前瞻性文獻中由于研究的基線基本一致,多粘菌素E單藥治療組與其多藥治療組在臨床結果上沒有顯著差異(OR=1.02,95%CI [0.53, 1.94],P=0.96),這與Petrosillo 等[33]研究的結果相似。

對于多粘菌素E單藥組和多藥組死亡率的分析,我們的結果顯示聯合方案較單藥方案能更好的提高生存率[OR=2.30,95%CI (1.28, 4.13),P=0.005]。導致患者死亡有很多因素,Zarkotou O 等[34]在對克雷白桿菌引起血流感染的53名病人進行了病例對照研究,發現死亡率與多種個因素如年齡、病情嚴重程度、敗血癥的嚴重程度、手術成功率和抗菌藥物的聯合治療等有關。 Zarkotou O 等[34]和Hirsch 等[35]認為,多粘菌素E與替加環素和碳青霉烯類藥物聯合,可顯著提高克雷白桿菌引起血流感染病人的生存率,這與我們研究得到的結果相一致[OR=3.88,95%CI (1.40, 10.73),P=0.009]。多粘菌素E聯合治療方案可以提供更充分的抗生素初始治療,可有效的提高患者的生存率。

多粘菌素E具有很強的腎毒性,雖然在優化用藥劑量和加強對病人監護后,腎毒性出現的概率大大降低[36],但是我們仍不能忽視其腎毒性的存在。目前,多粘菌素腎毒性出現的概率大約為0%~37%[36][37]??股芈摵现委煹哪康脑谟谔岣忒熜Ш透纳扑幬锏亩拘曰虿辉黾铀幬锏亩拘?,但是在我們研究納入的4篇文獻中顯示,多粘菌素E聯合治療未能顯著增加其腎毒性,甚至聯合氨基糖苷類藥物也未能使病人腎毒性顯著增加[OR=0.90,95%CI (0.31, 2.61),P=0.85]。Montero 等[14]報道,121患者使用多粘菌素E后有10名患者出現了腎毒性癥狀,進行多變量分析發現,產生的腎毒性主要與病人之前的慢性腎功能不全、糖尿病、血管緊張素轉換酶抑制劑的運用及與氨基糖苷類藥物的聯用有關,10名腎毒性患者有8名患者與氨基糖苷類藥物進行了合用。但Lu Q 等[13]研究結果顯示多粘菌素E單藥治療和多粘菌素與氨基糖苷類藥物聯用的腎毒性并無顯著差異[3/28(10.7%) vs 2/15(13.3%)]??傊?,盡管我們的研究結果顯示多粘菌素E聯合其它抗菌藥物的多藥治療并不能顯著增加多粘菌素E的腎毒性,但在聯合氨基糖苷類藥物后,仍應警惕患者腎臟功能的變化。

值得注意的是,本meta分析結果顯示,單藥方案較聯合方案顯著提高患者死亡率,這與臨床療效結果和微生物根除結果不一致。我們認為,首先,納入的文獻數目有限,患者群體仍較小,可能使結果產生偏倚;其次,導致患者死亡的因素有很多,很難確定是否是感染所引起的死亡,例如Hachem 等[21]在報道總體死亡率的同時也報道了感染死亡率,結果就顯示多粘菌素E單藥方案與聯合方案在死亡率對比上沒有顯著差異,甚至單藥治療還具有更高的生存率[4/18(22.2%)vs 4/13(30.7%)];再者,我們納入死亡率對比的6篇文獻基本都是針對重癥病人(血流感染,菌血癥,休克等癥狀),Kumar 等[38]的meta分析認為,針對重癥病人,抗生素的聯合治療方案可以提供更充分的抗生素初始治療,從而提高患者的生存率;最后,在我們納入的文獻中,有一篇前瞻性研究[11]考察了微生物的根除速度,結果顯示,聯合方案根除微生物速度快,盡管其它文獻未提及,但不排除這種可能性。這可能是導致治療時間縮短,出現耐藥性幾率降低,從而減少患者的死亡率的主要因素之一。

雖然多粘菌素E已經成為治療多藥耐藥(MDR)革蘭陰性菌感染特別是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷白桿菌的重要藥物,但是該藥仍可出現耐藥性的情況。Li等[39]在2006年報道了耐多粘菌素E的綠膿桿菌亞種群。增加藥物劑量在某種程度上可以緩解感染菌對多粘菌素E的耐藥,但增加劑量也面臨著其腎毒性增加的問題[40]。因此,抗生素聯合用藥被廣大醫藥工作者所關注。體外實驗證明了聯合用藥可以延緩細菌耐藥性的產生,但是臨床數據卻沒有很好的證明此觀點—兩篇關于聯合方案和單藥方案的耐藥性對比的meta分析證明了這一不確定性[25][41]。面對這種情況需要更多更科學的體內研究,來解決異質性耐藥這一具有嚴重危害的潛在問題。

4 結 論

本研究納入14篇文獻,對多粘菌素E單藥方案與聯合方案的死亡率、臨床療效、微生物根除結果以及腎毒性方面進行了系統評價。研究受限于納入文獻的數量與質量,特別是回顧性研究占了一定比例,隨機對照試驗較少。但是,本Meta分析結果仍然能對臨床用藥起到一定的指導作用。本Meta分析結果顯示,聯合方案在臨床療效和微生物根除結果中并不顯著優于單藥方案,但在提高患者生存率上,聯合方案要優于單藥方案,而且多藥治療不能顯著增加多粘菌素E的腎毒性,盡管如此,臨床醫生在進行用藥時,仍要注意對病人的腎功能進行監護。在今后的研究中,亟需更多的臨床對照特別是隨機對照試驗來從安全性、耐藥性、有效性方面判斷多粘菌素E單藥方案與聯合方案的優劣,以期對用藥方案進行最優選擇,對臨床用藥做出最科學的指導。

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