中藥注射劑發展瓶頸及解決辦法
高峰1，李培紅1，高善榮1，唐仕歡2，王國華2，郗彥彬3（1．中國中醫而科學院西苑醫院藥劑科，北京市 100091；2．中國中醫而科學院中藥研究所，北京市 100700；3．北京雙鶴藥業股份有限公司，北京市 100102）
近年來，中藥注射劑不良反應頻發，其安全性一直備受關注。2008年，黑龍江省完達山制藥廠生產的刺五加注射液和山西太行藥業生產的茵梔黃注射液接連出現不良反應，使關于中藥注射劑安全性的爭論進一步白熱化，有人甚至提出廢除中藥注射劑，中藥注射劑的發展走到了十字路口。中藥注射劑不良反應頻發的原因是什么？中藥注射劑究竟應該如何發展？筆者認為中藥注射劑發展進入了瓶頸，只有弄清不良反應發生的原因，才能有的放矢采取應對策略，使中藥注射劑更加健康、安全的發展。
1中藥注射劑發展瓶頸
1.1中藥注射劑研制偏離方向
1941年,太行根據地百團大戰之后，八路軍在山西武鄉成立了“野戰衛生部衛生材料廠” (后定名為利華藥廠)自行研制了最早的中藥注射劑——柴胡注射液[1]。當時柴胡雖然制成了針劑，但主要功效仍然是“透表泄熱”，仍在中醫辨證論治原則指導下使用，基本保留了中藥的主要特征，是典型的中藥注射劑。隨后中藥注射劑研究力度加大，上世紀80年代中藥注射劑數量曾一度達到1400種左右。幾經轉折，目前有國家食品藥品監督管理局批準文號的中藥注射劑119個品種,其中部頒63個,地標升國標36個,新藥20個[2]。許多制藥廠打著中藥注射劑的幌子，過多的借鑒了天然藥物的研究思路，發展偏離了中醫理論，為中藥注射劑應用安全埋下隱患。
筆者認為僅僅根據藥理學研究結果開發出來的單體成分注射劑并不能代表中藥正真的精髓。如舒血寧注射液，被當作中藥注射劑審批，其功能主治項下為：擴張血管，改善微循環，用于缺血性心腦血管疾病，冠心病，心絞痛，腦栓塞，腦血管痙攣。其功能主治通篇并無一個中醫醫學術語，試問如何體現中醫的辨證論治？其他一些中藥注射劑功能主治項下“清熱解毒”、“活血化瘀”、“通絡止痛”之類的中醫學術語基本上針對上在“辨病”，對患者的癥候沒有清楚的交代，基本上沒有體現辨證論治。
1.2中藥注射劑藥品說明書過于簡略
中藥注射劑藥品說明書過于簡單也是目前存在的一個突出問題。與西藥藥品說明書相比，中藥注射劑的藥品說明書介紹往往流于形式，過于粗糙。曹茂堂收集了71份中藥注射劑說明書，根據國家食品藥品監督管理局發布的《藥品說明書和標簽管理規定》及《中藥、天然藥物處方藥說明書格式》中的格式項目及內容要求進行判斷分析，結果發現臨床醫師需要的重要參考項目：不良反應、禁忌、注意事項、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥物相互作用、藥動學、藥物過量等標注率分別為52%，79%，76%，30%，24%，18%，31%，15%，10%，單項最低標注率是“臨床試驗”項目為0，調查的71份中藥注射劑藥品說明書無一份規定項目內容完整[3]。
中藥注射劑說明書內容敘述簡略，對指導用藥極為重要的“藥物相互作用”、“不良反應”等項經常是“尚不明確”、“尚缺乏臨床研究資料”，中藥注射劑成份復雜，這些項目、數據的嚴重缺項，無法為醫、藥、護人員提供安全性用藥信息，臨床醫師無法根據藥品說明書安全用藥，只能抱著僥幸的心理用藥，往往會發生不良反應，這也是中藥注射劑不良反應居高不下的一個主要原因。
1.3中藥注射劑的質量標準應進一步提高。
注射劑的質量是影響其安全性和有效性的最重要方面，目前中藥注射劑質量標準存在一些問題值得商榷。
首先，質量標準低且不完善：一是缺少原料及中間體質量標準[4]。如部頒藥品標準《中藥成方制劑》收載的夏天無、豬芽多糖及正清風痛寧注射液未附原料標準；血塞通與血栓通注射劑，其原料均為三七總皂苷，前者為三七蘆頭提取物，后者為三七主根提取物，而且測定方法與限度規定均不相同；二是缺少含量測定的方法。衛生部標準收載的70種注射劑中有8種末規定含量測定，即無量化指標，其質量就更加難于控制；三是質控指標的科學性不強，筆者認為在含測指標的選擇上，應當選擇體現中藥功效，且對產品質量穩定性有較強影響的成份。如魚腥草注射劑，起作用的主要成分為魚腥草素（即癸酰乙醛），但因為其性質不穩定，因此人為的選取甲基正壬酮的含量作為質量標準，這是十分不合理的。
質量不穩定是中藥注射劑另一個比較突出的問題[5]：不同企業生產的中藥注射劑質量往往存在很大的差異，有時即使同一企業不同批次的注射劑質量也相差較大。筆者認為造成這種情況的主要包括以下四個因素：一是原料及中間體質量均一性無法控制；二是設備陳舊，制劑工藝落后；三是質量標準低，可控性差；四是質量控制手段落后，指標少，方法不科學。
2中藥注射劑發展策略
2.1中藥注射劑研制的原則
辨證論治是中醫藥診療疾病的精髓，盡管中藥注射劑是一個現代劑型，但中藥注射劑應該在中醫藥理論的指導下，突出中醫藥的特色，采用現代科學技術和方法加工而成。在臨床使用上應遵循辨證施治的原則，有選擇的定位于疾病的某個證型，才能使其相對而言更富有特色，不僅療效更令人滿意，同時不良反應也會更少。
在現代醫學理念和思路的影響下，根據中藥的功效，利用現代技術提取出單一成份，從而開發成注射劑，成為當前開發模式的主流。但必須清楚地認識到，在臨床實踐中，片面追求提取到單一成分，很多中藥提取到單體水平后往往療效平平且副作用較大。已經有學者提出中藥有效部位或有效部位群往往能發揮更好的療效，也更加符合中藥多種成分協同作用的特色。
中藥注射劑的安全性通常比非注射劑差，因此只有當其有明顯的療效優勢時才有開發的價值。注射劑主要優點在于直接注射于組織或進入血液，起效較快，因此，注射劑主要用于危急重癥的治療。中藥傳統給藥途徑在搶救某些危急重癥時有著明顯的不足，注射劑恰恰彌補了這一點。因此，中藥注射劑適應癥的選擇應以臨床急、重癥為主。對于休克、高熱、急性感染這樣的急癥和肝病、中風、腫瘤這樣的重癥，才值得冒風險使用中藥注射劑。而對于普通疾病的預防或治療，則應慎重選擇和使用中藥注射劑。因此，開發研制中藥注射劑前，應該優先選擇目前尚無很好治療方法的適應癥，尤其要避開化學藥已經取得很好療效的疾病。同時，應考慮用藥的周期。一般來說，中藥注射劑不適合長期用藥，如降血脂藥就不適合開發為注射劑。
2.2加強中藥注射劑生產各環節的控制：
中藥注射劑的生產是一項系統性工作，控制質量不應該僅僅著眼于最后成品的檢測。種種證據表明：不同產地、不同采收時間的中藥材，有效成分往往差別較大，因此出現了不同廠家之間，甚至同一廠家不同批次之間，中藥注射劑的質量都不一樣。
筆者認為要想控制中藥注射劑質量的穩定性，需要牢牢抓住兩個“P”。首先，中藥注射劑生產廠家需要建立自己的原料藥GAP生產基地，對提供原料藥材的GAP基地進行嚴格控制。這樣可以對原料藥材的種植、采收、加工每一個環節進行干預，從而大大提高了原料藥材質量的穩定性，從源頭上規避不良反應發生的危險；其次，將中藥注射劑GMP生產中的每一個環節都納入嚴格的監管體系中，嚴格遵守GMP要求。將GAP控制和GMP監管有機的結合起來，嚴格監控各個環節的每一個點，層層監管，將進一步減少中藥注射劑不良反應的發生。
2.3開展中藥注射劑上市后再評價。
2.3.1安全性再評價：
采用藥物流行病學、毒理學等科學評價方法，對中藥注射劑的安全性進行再評價。對于已經發生嚴重不良反應甚至死亡的病例，必須進行回顧性分析，從里面找到規律，確定該注射劑的適應證、禁忌證以及使用注意事項，合理的劑量、療程、濃度、給藥速度等 [6]。
2.3.2質量標準再評價：
許多中藥注射劑的質量標準還停留在上世紀70年代的水平，質量標準不完善及要求過低，難以保證中藥注射劑的質量。如脈絡寧注射劑含金銀花、玄參、牛膝3味中藥，卻只以濱蒿內酯作為含量標準；清開靈注射劑所含藥效成分復雜，但只要求做總氮和總黃酮，含量測定以黃芩苷含量計算，對于其它成分未做要求[2]。因此，對上市后的中藥注射劑的質量標準進行再評價，利用最新的檢測手段，使中藥注射劑的質量標準逐漸完善，增強藥品質量的可控性、安全性、穩定性是確保中藥注射劑安全性必不可少的工作。
根據再評價的結果，廣泛開展中藥注射劑與西藥相互作用研究；結合臨床確定中藥注射劑的不良反應、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥；深入開展中藥注射劑體內藥物分析工作，根據血清藥理學、藥物代謝動力學的研究方法，最終確定中藥注射劑的作用機理，有效成分及在體內的作用靶點、代謝、分布，使中藥注射劑的應用“不但知其然，更知其所以然”。
2.3.3有效性再評價：
盡管有些療效很好的中藥注射劑在臨床中受到醫生和患者的肯定，但也不能否認有些注射劑的療效尚未通過臨床實踐的檢驗。因為臨床用藥經常是中西藥聯合用藥，在西藥的掩護下，無法判斷究竟是誰起了作用。臨床調查使用雙黃連注射劑的4382份病例中，無合并用藥的僅占1.03%，82.79%合用了抗生素[7]。雙黃連注射劑主要被用于治療感染性疾病，如果摒棄抗生素的干擾，單獨使用雙黃連效果又將如何?中藥注射劑上市后的有效性再評價可補充上市前研究的不足。對現有中藥注射劑的療效進行再評價，可以淘汰臨床療效不確切的品種。
參考文獻：
[1] 薛愚，中國藥學史料[M],北京 人民衛生出版社， 1984∶408
[2] 白曉菊，中藥注射劑現狀分析與發展對策[J]，中藥藥理與臨床，2008：24（5） 67.
[3] 曹茂堂，中藥注射劑說明書存在的問題分析[J]，中國醫院藥學雜志，2008：28（16） ：1404.
[4] 張 晶，周富榮等，中藥注射劑質量標準及有關問題評述[J]，中藥新藥與臨床藥理，2001，12（2）：67.
[6] 李連達，李貽奎，張金艷等，中藥注射劑安全性研究的關鍵問題[J]，河南中醫 2008：28(1)：1.
[7] 葉愛琴、王建平等，中藥注射劑的不良反應與上市后再評價[J]，醫藥導報，2006，25（12）：1338.
